Comentario sobre el estudio

“Consumo de sal y enfermedad cardiovascular: ¿por qué los datos son inconsistentes?»

1. O’Donnell, A. Mente, A. Smyth and S. Yusuf.

European Heart Journal (2013) 34, 1034-1040

La controversia

La revisión de Yusuf y colaboradores proclama que “no existe evidencia convincente que el consumo moderado de sodio (3-5 gr/día) se asocie con incremento del riesgo de enfermedad cardiovascular comparado con consumos menores”.

A través de este simple estamento, un largo cuerpo de investigaciones biomédicas, evolutivas, epidemiológicas y  clínicas fueron desestimados. En contraste a la afirmación de Yusuf y sus 3 coautores, un vasto número de expertos en nutrición y cardiología, organizaciones nacionales e internacionales, incluyendo la Organización Mundial de la Salud (OMS), un gran número de crecientes organizaciones científicas y gubernamentales incluyendo las Naciones Unidas (ONU) están convencidas que la reducción del consumo de sal en estos valores es uno de los métodos más efectivos para mejorar la salud de la población (1-9). No es mi intención revisar minuciosamente toda la evidencia, mucha de las cuales ya ha sido revisada este año. En mi opinión sólo una revisión aprobada por una organización científica creíble no concluyó que exista suficiente evidencia para reducir el consumo de sodio por debajo de los niveles considerados moderados por Yusuf. Esta organización revisó la reducción del consumo de sodio como una intervención clínica (más que de salud pública) y requiere ensayos randomizados controlados con “eventos duros” en términos de referencia para soportar estas recomendaciones. Muchas organizaciones utilizaron aproximaciones estandarizadas y sistemáticas así como procesos de revisión más tradicionales en análisis de evidencia científica. Mientras se desean investigaciones adicionales de mayor calidad, debemos esforzarnos en implementar medidas para reducir el consumo de sodio dada la fuerza en la evidencia existente y las millones de vidas en riesgo cada año.

Yusuf y sus colegas no están solos, al igual que algunos otros investigadores (en los cuales los hallazgos de sus propias investigaciones arrojó resultados inconsistentes comparadas con revisiones institucionales, o están asociadas con la industria de los alimentos o sal) han centrado su atención en inconsistencias de la evidencia sobre la dieta hiposódica y afirman que existe controversia. Los individuos disidentes suelen ser altamente vocales y sus mensajes habitualmente se refuerzan con publicidad en la prensa popular, y más recientemente, revistas científicas.

La metodología empleada en la revisión del grupo de Yusuf es similar a mucho de las críticas previas a la reducción de sal en (1) no ser una revisión sistemática (y en este caso no hay una pretensión de ser comprensivo); (2) no ser esponsoreado por un cuerpo científico reconocido; (3) estudios altamente inconsistente en vez de la totalidad de la evidencia; (4) desmerecer o ignorar ciencia sustantiva que soporta la reducción de sal; (5) citar investigaciones que hallaron la reducción de sal perjudicial como un hecho, sin dar a conocer los diseños de los estudios y las fallas metodológicas y; (6) no indica claramente como divergen sus opiniones de organizaciones científicas altamente reconocidas. Es increíblemente sencillo crear un área de investigación controversial y crear una hipótesis no creíble enfocada en hallazgos aislados, sin embargo esas aproximaciones debe ser fuertemente censurado por las revistas y vistas con escepticismo por otros científicos.

 

* 3-5 g/sodio por día = 7.5 a 12.5 gramos de sal por día, sodio es usado a través de este comentario

 

Sin embargo, personas con puntos de vista discrepantes son muy saludables para la promoción de la ciencia y la medicina clínica y necesitan apoyo de forma sistemática. Tienen la obligación de conducir a una revisión sistemática imparcial. Cuando investigadores opositores conducen estudios hay una obligación aún mayor de utilizar métodos apropiados y familiarizados con la literatura actual, e interpretar sus resultados en contexto de la bibliografía científica que se encuentra disponible.

 

Introducción

En respuesta a la revisión realizada por Yusuf y colaboradores, he escrito este comentario informal, selectivo y sin referencias. Destaco algunas áreas donde los lectores casuales pueden mal interpretar en base al material seleccionado en la revisión de Yusuf y sus colegas. Sin embargo, hay otras áreas de desacuerdo donde Yusuf y colaboradores hacen declaraciones que no están soportadas por la totalidad de la ciencia y que no he abordado con detalle. Ejemplos incluyen la insinuación que tratar la hipertensión leve no es efectiva y que los bloqueantes del sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) poseen ventajas en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) en relación con otras drogas y específicamente aquellas que estimulan el SRAA. Estas hipótesis están soportadas por investigaciones aisladas y han sido refutadas por revisiones sistemáticas de la literatura. Aunque apoyo la petición de los ensayos controlados y aleatorizados de alta calidad, concluyo destacando los resultados aislados de unos pocos ensayos controlados aleatorios sencillos dirigidos por el grupo del Dr. Yusuf para ilustrar las deficiencias de este enfoque selectivo a la ciencia y que la consideración de la investigación aislada puede socavar cualquier campo de la investigación. Una respuesta más formal con múltiples autores puede aproximarse, si hay una revista interesada, pero lamentablemente las revistas parecen más interesadas​ en la controversia que en los análisis integrales de sodio en la dieta que se publican todos los años con las mismas conclusiones.

 

La sal y su daño a la salud

La ciencia biomédica estableció mecanismos por los cuales niveles de sal en la dieta mayores que los fisiológicos causan HTA, daño cardíaco y vascular, asma, osteoporosis, cáncer gástrico y litiasis renal (importante y no sorpresivamente, niveles de ingesta de sodio menores que los fisiológicos también causan daño).

Notablemente, investigaciones en animales demostraron que niveles de sal mayores a los fisiológicos causan HTA, enfermedad cardiovascular (independientemente de la presión arterial), aumenta la severidad del asma, pérdida de calcio en los huesos y es pre cancerígeno para el cáncer gástrico (10-13). La ciencia evolucionaria demostró que organismos vivos (incluido humanos) cambian genéticamente en forma lenta a través de muchas generaciones para adaptar su ambiente y que ese proceso es crítico para la supervivencia de las especies. Los humanos evolucionaron para adaptar sus niveles “fisiológicos” de consumo de sodio en el rango de cientos de miligramos (mg) por día y han sido expuestos solo a dietas en el rango de 3000 a 10000 mg/día en un período de tiempo demasiado corto para la adaptación evolutiva. Dado su curso en el tiempo, la ciencia evolutiva no es considerada en la medicina clínica pero es fundamental para comprender la ciencia biológica.

Estudios epidemiológicos demostraron pequeños incrementos en la presión arterial con la edad, y que la hipertensión arterial y la enfermedad cardiovascular son infrecuentes en sociedades que consumen menos de 1200 mg de sodio por día. La presión arterial aumenta en aquellos que migraron desde áreas de bajo consumo de sodio hacia áreas de alto consumo. Ensayos clínicos aleatorizados demostraron descenso de la presión arterial con descenso del consumo de sodio a menos de 1200 mg/día sin indicios de que la presión arterial no se reduciría con niveles más bajos de consumo (14). Extrapolación de los hallazgos en la población global sugieren que, inclusive con una estimación conservadora de 1 billón de personas con HTA, unos 300 millones tienen HTA inducida por el sodio. La mejor evidencia es que anualmente se producen 3.1 millones de muertes de causa cardiovascular relacionada al consumo de sodio (15).

Los estudios epidemiológicos que Yusuf y colaboradores utilizaron como base de su hipótesis son recientes, las revisiones sistemáticas por expertos líderes en el mundo con consultas externas auspiciados por la OMS también son consistentes (aunque para algunos puntos finales no definitivos) con reducción de enfermedad cardiovascular con ingesta de sodio menores a 2 gramos por día (2). Ensayos controlados aleatorizados sobre la reducción de sodio en el rango debajo del considerado por Yusuf y colaboradores no son concluyentes sobre los puntos finales cardiovasculares siendo de baja potencia, pero los puntos estimados de reducción de enfermedad cardiovascular son mayores o similares que los predichos, por la reducción de la presión arterial. De la misma manera, en Finlandia, donde el consumo de sal se redujo en el rango que el grupo de Yusuf remarcó no encontrar evidencia (reducción de sodio de 5.6 a 3.6 gramos/día), existió una reducción mayor al 60% en muerte por accidente cerebrovascular (ACV) así como similares reducciones en muerte de causa coronaria (16). La reducción en la mortalidad por ACV sorprendentemente no se acompaño de reducción en la presión arterial (donde otros riesgos para HTA se incrementaron).

 

Evaluación de la ingesta de sodio

La evaluación de la ingesta habitual de sal es un reto como se indica en la revisión de Yusuf y sus colegas, pero ignorado en el análisis del estudio ONTARGET. Se usó un punto de corte urinario para estimar el consumo promedio de sodio de la población, pero el Grupo de Expertos en Reducción de Sal de la Organización Panamericana de la Salud y otros expertos alertaron sobre la validación cuestionable de esta medida y recomiendan mayor investigación antes de adoptar este método (17). Varias fórmulas de calibración se desarrollaron relacionadas al sodio urinario en 24 hs (el “gold standard”) pero estas aproximaciones no tuvieron su utilidad bien definida y no son recomendadas actualmente. Fórmulas de calibración son indudablemente influenciadas por diferencias que impactan en la concentración de sodio (ej: hora del día, consumo de líquidos, temperatura, humedad, enfermedad y fármacos, etc). Estas cuestiones se relacionan con la habilidad para definir la ingesta promedio de sodio en la población a través de la excreción urinaria pero no se relaciona con la ingesta individual. Tampoco se refieren a la evaluación de la ingesta de sodio en la enfermedad o cuando se ingieren medicamentos que impactan en la excreción de sodio.

La variación diaria individual en el consumo de sal requiere múltiples (más de 10) orinas de 24 hs para definir con certeza la ingesta. El uso de orina acentúa grandes imprecisiones en la evaluación de la ingesta individual de sal y, a mi juzgar, nadie aún ha intentado definir el uso de orina para evaluar el consumo de sal en individuos. Por lo tanto, relacionar variaciones individuales en la ingesta de sal con eventos individuales usando un único método de dosaje urinario, aún con una sola muestra de orina de 24 hs, es muy difícil y favorece fuertemente la hipótesis nula.

El grupo de Yusuf usó un solo método de dosaje urinario de sodio como estimativo del consumo de sal en los participantes del estudio ONTARGET donde casi 30% tomaban diuréticos y muchos tenían enfermedad cardiovascular. El consumo individual estimado de sodio se examinó en relación con los eventos. Aquellos que tomaban diuréticos antes de la muestra de orina (durante la actividad natriurética) o antes de la ingestión de diuréticos de corta acción ampliamente usados (durante la reabsorción activa de sodio) o en un tiempo remoto tuvieron todos diferentes estimaciones de ingesta de sodio aún cuando el consumo fue similar.

Por lo tanto, la descripción de ONTARGET falla en la indicación del momento de toma de la muestra urinaria en relación con la toma de diuréticos. Mientras se evaluó una ecuación calibrada por un coeficiente de correlación simple en un pequeño grupo de pacientes japoneses con factores de riesgo cardiovascular y tratados con una dieta de sodio controlada, no fue validada en una población de personas con enfermedad cardiovascular similar a la de ONTARGET. El análisis ONTARGET fue altamente criticado por 14 expertos debido al método de dosaje del consumo de sodio y a una multitud de otras cuestiones metodológicas e interpretativas en 10 páginas de reporte. A pesar de las críticas, parecen ser la base de la hipótesis en la revisión de Yusuf y colaboradores.

Los matices de encuestas de dietas usadas para estimar el consumo de sodio son similarmente complejos, altamente dependientes de la calidad de los datos del contenido de sodio en la comida, de la precisión de la encuesta sobre que comían y es de utilidad en la evaluación del consumo total de sal en ajustes donde la vasta mayoría del sodio es ingerido en alimentos con conocido contenido de sal (por ej. no es útil para evaluar el consumo total de sal cuando la mayoría de sodio es agregado en la cocina o en la mesa pero puede ser de precisión en ajustes donde los datos son de alta calidad y la fuente de sal es prácticamente procedente de comida procesada). La utilidad de los métodos para evaluar el consumo de sal fue revisada.

(http://new.paho.org/hq/index.php?option=com_content&view=article&id=2015&Itemid=1757).

Muchos de los métodos para evaluar el consumo de sal en la dieta se encuentran en fase temprana y frágil de evolución, pero están siendo utilizados para evaluar la relación entre la dieta con sodio y eventos cardiovasculares con la complejidad favoreciendo la falta de impacto en la reducción de sal. Conocer las utilidades de los métodos, sus fortalezas y debilidades en diferentes dietas es importante para el diseño del estudio para evitar resultados paradójicos e incomprensibles e hipótesis improbables. Desafíos en evaluar el consumo de sodio en encuestas de comidas también favorece fuertemente la falta de efecto del sodio sobre eventos cardiovasculares como hipótesis nula.

 

Genética y la Sal

La revisión de Yusuf y colaboradores conjetura que diferencias genéticas en la sensibilidad a la sal de la población podría explicar los diferentes resultados del estudio. Esta hipótesis fue previamente presentada para explicar la gran hipertensión y los eventos vasculares de personas de raza afroamericana. Sin embargo los métodos actuales para evaluar el fenotipo de sensibilidad a la sal han utilizado cambios bruscos a corto plazo en la ingesta de sal y/o diuréticos y/o infusión de solución salina, son poco reproducibles con mucho de la variación en la sensibilidad a la sal probablemente explicada por la variación normal en la presión arterial y, si bien son útiles para tratar de evaluar genotipos relacionados con la sensibilidad a la sal, los datos no se relacionan actualmente con las diferencias a largo plazo en la ingesta de sal / presión arterial. Similarmente, una revisión que indica marcados efectos de reducción de sodio de los lípidos, catecolaminas y SRAA incluyó cambios a corto plazo en el balance de sodio, que no son relevantes para la salud pública, mientras que análisis bajo el auspicio de la OMS incluyeron sólo estudios prolongados y pequeños o ningún cambio en estos parámetros. Yusuf y colaboradores citan la revisión que incluye estudios de corta duración irrelevante para las políticas públicas, para soportar su hipótesis.

 

Dieta y eventos

Puntualizaron además, algunos estudios epidemiológicos recientes que no hallaron relación entre la dieta hiposódicas y eventos, y ha sido conducido en personas con diabetes y/o enfermedad cardiovascular. Estos fueron incluidos con valor en la revisión reciente de la OMS que soporta fuertemente la reducción de sodio a menos de 2 gramos/día. Sin embargo, revisiones extensas de estos ensayos hallaron múltiples explicaciones metodológicas y en particular una fuerte probabilidad de causalidad inversa (donde las personas con enfermedad más importante siguen una conducta más saludable, como la reducción de sal, que resulta en una falsa asociación del comportamiento de la salud y el resultado adverso). Sin embargo, la hipótesis que algunos pacientes pueden dañarse por las interacciones entre enfermedades, farmacoterapia y la reducción de sal es plausible. Lógicamente la persona dañada será aquella que se encuentra fisiológicamente deplecionada de sodio (ej: aquellos con excesivas dosis de diuréticos),  o tratada con muchos antihipertensivos, requiriendo incremento del volumen vascular para mantener la circulación, así como aquellos con pérdida aguda de volumen (ej: diarrea).

Un inquilino del tratamiento de la insuficiencia cardíaca es lograr la “euvolemia” (incluso hasta el punto que ningún ensayo evaluó diuréticos vs no diuréticos). Exceso de volumen vascular causa síntomas y signos de insuficiencia cardíaca y es probable que resulte en mayores eventos. La hipovolemia que causa hipotensión arterial está también asociada con síntomas, signos y peor pronóstico. Por lo tanto, la euvolemia es considerada piedra angular en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Un grupo de investigadores cuyos estudios son citados por Yusuf y colaboradores utilizaron diuréticos potentes (en dosis clínicamente relevantes hasta 1000 mg de furosemida por día) para alcanzar “euvolemia” y luego estudiaron el efecto de la reducción adicional de sal y agua (ej.: creando hipovolemia). En vez de conducir racionalmente, el estudio fue diseñado para causar hipovolemia y sus conocidos efectos adversos, los investigadores del estudio, y Yusuf y colaboradores concluyeron que la reducción de sal es perjudicial. Mucho otros aspectos de los ensayos de insuficiencia cardíaca guardan misterio, sin embargo ninguna de las críticas para comprender los resultados son mencionadas por Yusuf y colegas.

Otros estudios han evaluado (con frecuencia alta dosis) inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y/o antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA) en personas con enfermedad cardiovascular y diabetes, algunos encontrando asociación entre la presión arterial baja y eventos desfavorables. En lugar de probar una potencia marcada de presión arterial baja de IECA o ARA con dietas bajas en sal, Yusuf y colaboradores implicaron las dietas bajas en sal (basadas en niveles de sodio en orina del ONTARGET) como un agente casual probable de eventos desfavorables. Se ignora que el diseño de ONTARGET probablemente trató a personas con alto riesgo de eventos relacionados con hipotensión arterial con altas dosis de uno o más drogas antihipertensivas potenciadas por bajo consumo de sal y que el diseño causó eventos adversos. Un principio básico de farmacología y medicina clínica es titular dosis de fármacos para los eventos clínicos y biológicos, especialmente en poblaciones vulnerables. Estos ensayos utilizaron dosis altas fijadas en una población vulnerable y tal vez no es de extrañar que en algunos ensayos más no fueran perjudicados. No parece racional, para mí, promover las dietas altas en sal, y con altas dosis de fármacos evitar resultados adversos causados ​​por estas dietas, que es una extensión lógica del argumento de Yusuf y sus colegas.

 

Salud pública

Yusuf y colaboradores también sugieren que las políticas públicas para reducir la ingesta de sal en la dieta difieren a la del tabaco, éste último con evidencia abrumadora que la soporta. Los esfuerzos para reducir el tabaco son similares a los esfuerzos por reducir el consumo de sal. Investigadores disidentes con resultados y opiniones discrepantes fueron exhibidos públicamente por la industria del tabaco que se opuso firmemente a los esfuerzos en reducir el consumo del mismo. Se requiere décadas de investigación y defensa de la “evidencia consistente y abrumadora” para ser aceptada. En la actualidad, los esfuerzos para reducir el consumo de tabaco son motivo de controversia y el impedimento se asoció con millones de vidas perdidas. Las implicancias en salud de intervenciones para reducir el tabaco y la sal son muy similares con mejor evidencia sugiriendo que el exceso de sal causa 3.5 millones de muerte/año. Es poco probable que sus hipótesis sean ciertas, y millones de vidas están en la línea. La salud pública en general utiliza la mejor evidencia y raramente tiene el beneficio de los ensayos aleatorizados (ej.: cinturón de seguridad, restricción de alcohol para conductores).

 

Concordancia

Estoy de acuerdo en el área de la revisión de los autores que remarcan la necesidad de estudios aleatorizados de alta calidad y gran escala para definir el impacto en la reducción de sal. Estos estudios necesitan tener una larga y efectiva intervención en la reducción de sal y un diseño que represente la complejidad, precisión para evaluar la presión arterial, excluyendo drogas que causan pérdida de agua y sal, y fármacos que interactúen con la reducción de sal para generar hipotensión arterial. La estratificación con análisis de subgrupos pre especificados puede ser utilizado para tener en cuenta muy probables efectos nocivos de la terapia de drogas excesiva pero al menos, para mí, la solución razonable para dosis excesiva de drogas en aquellos que comen menos sal es usar menos fármacos en contraposición a comer más sodio. Un ensayo aleatorizado controlado de reducción de sal, encabezado por investigadores que están familiarizados con el campo científico, y salud pública, está financiado y en marcha. Notablemente la gran dificultad en implementar una intervención prolongada de reducción de sal ha dificultado grandes ensayos aleatorios en el pasado. Intervenciones clínicas de largo tiempo (educación y asesoramiento) han sido inefectivas en dietas hiposódicas.

 

Controversias

Como indica este comentario, un ensayo apropiado es fundamental. Diseños simples de ensayos aleatorizados no solo aclaran, sino que pueden causar confusión. Los resultados del ensayo HOPE demostraron sorprendentemente amplios beneficios clínicos de un IECA, el ONTARGET evidenció que un IECA produce similar resultados que un ARA, y el TRASCEND objetivó falta de beneficio de ARA. Un ensayo aleatorizado de alta calidad es necesario para comprender los resultados de los tres ensayos previos. Éste puede no ser tan «simple» que no se puede evaluar con precisión las poblaciones vulnerables, el impacto de la dosis, ingesta de sal, presión arterial, el impacto del tiempo de toma del fármaco (farmacocinética), uso excesivo de diuréticos, antecedentes genéticos y otros potenciales factores que pueden explicar los resultados discrepantes para clínicos y científicos.

Mi teoría es que la sobredosis de fármacos (inhibidores del SRAA y los diuréticos en particular) puede dañar o matar personas independientemente del consumo de sal, pero esta reducción en la ingesta de sodio puede tornar a las personas más susceptibles a estas drogas. La respuesta probablemente no es incentivar las dietas ricas en sal para tornar estos fármacos más seguros, pero si usar dosis más seguras y utilizarlas en contextos donde produzcan más beneficios que perjuicios. Los clínicos entienden este concepto y titulan las drogas en la práctica médica.

Considerando los ensayos clínicos, los comités de ética deben evaluar más cuidadosamente cuando permitir titular antihipertensivos en personas de alto riesgo para eventos adversos asociados a hipotensión arterial dada su clara desventaja hipotensora. De la misma manera, los comités de ética deben evaluar si es ético administrar dosis altas de diuréticos y adicionar reducción de sal o alguna otra intervención que tienda a causar hipovolemia, ya que estas intervenciones parecen ser diseñadas para causar daño y no para evaluar el impacto de la reducción de sal.

Los dos párrafos de arriba no intentan crear una nueva controversia pero ilustran la manera en que una controversia puede crearse fácilmente.

Hay poca evidencia que el consumo de sodio superior a los niveles hallados en alimentos (cientos de mg de sodio/día) es seguro y la evidencia que sugiere perjuicio es demasiada. Mientras algunos lo encuentran controversial, hay otros que crean mucha publicidad y contribuyen potencialmente a demorar la reducción de la sal y arriesgar millones de vidas. Como mínimo, el incremento del consumo de sodio causa 100 de millones que tienen HTA con billones de dólares en costos. Es altamente improbable, sin embargo, que el incremento de la presión arterial causada por el sodio sea inocuo o beneficioso  y que el incremento en 10 veces del sodio de la dieta sea saludable.

 

Comentario Final

Este comentario es más crítico y menos referencial de lo que esperaba pero debe transmitir a los lectores algunos conocimientos sobre las bases en la controversia del sodio y por qué algunos defensores de la salud pública están perdiendo la paciencia con algunos científicos disidentes, los cuales no parecen basar su disensión en la ciencia rigurosa, pero sí en valores menos tangibles y comprensibles.

 

 

 

Referencias

 

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