Cuando NO deben ser estándar de tratamiento los Anticoagulantes Orales Directos

Cuando NO deben ser estándar de tratamiento los Anticoagulantes Orales Directos

A pesar de que los anticoagulantes orales directos (DOACs) son preferidos sobre los antagonistas de la vitamina K para la prevención de accidentes cerebrovasculares en fibrilación auricular y el tratamiento del tromboembolismo venoso, existen situaciones clínicas donde su eficacia y seguridad no son óptimas. En el presente artículo de Antoine Bejjani  y cols. publicado en

A pesar de que los anticoagulantes orales directos (DOACs) son preferidos sobre los antagonistas de la vitamina K para la prevención de accidentes cerebrovasculares en fibrilación auricular y el tratamiento del tromboembolismo venoso, existen situaciones clínicas donde su eficacia y seguridad no son óptimas.

En el presente artículo de Antoine Bejjani  y cols. publicado en JACC, se discuten situaciones específicas donde los DOACs no deben ser el tratamiento estándar, tales como en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas, síndrome antifosfolípido trombótico, y fibrilación auricular asociada con enfermedad cardíaca reumática. Además, se destaca que los DOACs no ofrecen un beneficio neto en condiciones como el accidente cerebrovascular embólico de fuente indeterminada o reemplazo valvular aórtico transcatéter. La eficacia de los DOACs también es incierta en casos de trombo ventricular izquierdo, trombosis venosa profunda asociada a catéter, trombosis del seno venoso cerebral, hipertensión pulmonar y en pacientes que presentan fibrilación auricular o trombosis venosa junto con enfermedad renal en etapa terminal, embarazo o cirrosis.

Resumen del Artículo

Los DOACs (apixabán, rivaroxabán, edoxabán y dabigatrán) ofrecen ventajas sobre los antagonistas de la vitamina K como un menor riesgo de sangrado intracraneal, dosis fijas sin monitoreo de laboratorio de rutina o restricción dietética, y un más rápido tiempo de inicio y terminación de su efecto que facilita la planificación de procedimientos.

La metodología del artículo se basa en una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados, evaluando la seguridad y eficacia de los DOACs en diferentes condiciones clínicas. Se examinan estudios comparativos entre DOACs y los tratamientos estándar actuales, con un enfoque en resultados de seguridad (eventos adversos) y eficacia (prevención de eventos tromboembólicos).

El resumen de los resultados se presentará a continuación:

Escenarios donde los DOACs tienen eficacia y seguridad demostradas:

Los DOACs son recomendados por guías actuales para la prevención de accidente cerebrovascular en la fibrilación auricular y para el manejo agudo y la prevención secundaria del tromboembolismo venoso, incluyendo pacientes con cáncer. La recomendación de su uso se extiende a pacientes con fibrilación auricular con síndrome coronario agudo o intervención coronaria percutánea, en los que se prefiere la combinación de clopidogrel como inhibidor de P2Y12 con un DOAC por 1 año, y luego sólo el DOAC de manera indefinida. También se ha estudiado el rivaroxabán a baja intensidad en combinación con aspirina en la enfermedad aterosclerótica estable o en la enfermedad arterial periférica revascularizada.

Escenarios donde los DOACs son menos eficaces o seguros:

Se presentan varios escenarios donde los DOACs pueden ser menos eficaces o seguros en comparación con el estándar de atención, incluyendo:

Válvulas cardíacas mecánicas: los ensayos con pacientes con válvulas cardíacas mecánicas mostraron resultados desfavorables, con un mayor riesgo de eventos trombóticos (con apixabán y dabigatrán), y hemorrágicos (con dabigatrán) comparado con el uso de warfarina. El estudio RENOVATE que aleatorizará los pacientes a rivaroxabán versus warfarina está en curso.

Fibrilación auricular reumática: el estudio INVICTUS encontró aumento de la tasa compuesta de accidente cerebrovascular, embolismo sistémico, infarto o muerte con el uso de rivaroxabán versus warfarina.

Síndrome antifosfolipídico trombótico: 4 ensayos clínicos controlados han evaluado el uso de DOACs en esta patología, 3 de los cuales fueron con rivaroxabán y 1 con apixabán. Un meta-análisis de estos estudios encontró mayor riesgo de infarto, accidente cerebrovascular y eventos mayores de las extremidades con el uso de DOACs. No se modificó el efecto por el sexo, historia de trombosis arterial o el tipo de síndrome antifosfolípido (triple positivo, anticoagulante lúpico positivo…).

Dispositivo de asistencia ventricular izquierdo: un solo estudio se detuvo de manera temprana por una mayor tasa de eventos tromboembólicos en el brazo de dabigatrán, por lo que actualmente se recomienda el uso de warfarina con aspirina a bajas dosis.

Escenarios donde los DOACs no confieren un beneficio neto:

Después de reemplazo de válvula aórtica transcatéter: los DOACs no parecen conferir un beneficio neto en estos pacientes cuando están en ritmo sinusal, y están en curso los estudios en presencia de fibrilación auricular. La recomendación actual es administrar aspirina más clopidogrel por 3 a 6 meses seguido de aspirina en monoterapia. Datos recientes sugieren que la terapia antiplaquetaria simple es razonable en este escenario clínico.

Accidente cerebrovascular embólico de fuente indeterminada: no se ofrece un beneficio adicional a la aspirina pero sí se evidencia un mayor riesgo de sangrado.

Falla cardiaca con fracción de eyección reducida y enfermedad coronaria, sin fibrilación auricular: en un estudio con rivaroxabán a bajas dosis se encontró menor riesgo de accidente cerebrovascular pero a expensas de mayor riesgo de sangrado, por lo que no confirió un beneficio neto que ameritara un cambio en la práctica clínica.

Escenarios donde la seguridad y eficacia de los DOACs es incierta:

Trombo ventricular izquierdo: se han realizado estudios (algunos sin suficiente poder estadístico) tanto para evaluar la incidencia con el uso de DOACs versus warfarina de trombo intraventricular posterior a infarto agudo de miocardio, como el tratamiento de dichos trombos ya formados con los DOACS. Hasta ahora la recomendación de la American Heart Association es que parece razonable el uso de DOACs como alternativa a la warfarina en pacientes con trombo establecido, pero están pendientes algunos ensayos clínicos en curso para resolver esta cuestión.

Trombosis venosa profunda asociada a catéter: hay datos insuficientes para recomendar los DOACs como prevención primaria de trombos en este escenario.

Trombosis venosa esplácnica: la International Society on Thrombosis and Haemostasis recomienda anticoagulación por 3 a 6 meses con DOACs para pacientes no cirróticos, sin sangrado activo.

Trombosis de seno venoso cerebral: las guías y sociedades científicas recomiendan warfarina debido a la evidencia limitada con los DOACs.

Enfermedad renal crónica: los pacientes fueron excluidos de la mayoría de los grandes estudios, y estudios más pequeños han tenido resultados mixtos.

Embarazo: se ha reportado paso a través de la placenta y algunas anomalías fetales por lo que se deben evitar.

Lactancia: falta evidencia en cuanto a su seguridad.

Cardiopatías congénitas del adulto: se necesitan más ensayos clínicos aleatorizados.

Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica: no hay ensayos clínicos aleatorizados que evalúen la seguridad y eficacia de los DOACs. Su uso se basa en los resultados de 3 estudios retrospectivos limitados, por lo que un ensayo con edoxabán se encuentra en curso.

Otros: faltan estudios en índice de masa corporal mayor de 45 kg/m2 y post cirugía bariátrica, trombocitopenia y trombosis inducida por heparinas.

Otras consideraciones:

Preocupaciones acerca de la seguridad de los DOACs: la mayoría de los estudios excluye pacientes que utilicen medicamentos con claras interacciones con los DOACs que son medicamentos metabolizados por el citocromo P450 3A4 y las glicoproteínas P. Además existen escenarios en los que se usan DOACs de baja intensidad en pacientes que requieren terapia a dosis completas por temores en cuanto a la fragilidad de los pacientes. Por último, los DOACs están contraindicados en pacientes con cirrosis Child-Pugh C por su depuración hepática.

Limitaciones con la monitorización de los DOACs: los exámenes de laboratorio para medir los niveles plasmáticos de los DOACs cada vez están más disponibles, pero su rol es incierto, así como su correlación con desenlaces clínicos relevantes. Esto es importante en situaciones como inadecuada adherencia al medicamento, falla al anticoagulante, sangrado mayor no esperado o medicina forense.

Posibles mecanismos para la variación en la eficacia y seguridad de los DOACs entre sus diferentes indicaciones:

La eficacia reducida de los DOACs en ciertas condiciones es multifactorial. Una posible razón es su mecanismo de acción específico. A diferencia de los antagonistas de la vitamina K, que inhiben múltiples factores de coagulación, los DOACs apuntan específicamente al factor Xa o la trombina. Esta diferencia es crucial cuando se usan dispositivos médicos como catéteres, stents, prótesis aórticas transcatéter, válvulas cardíacas mecánicas y dispositivos de oclusión del apéndice auricular izquierdo, que activan la coagulación a través de la vía intrínseca. Modelos in vitro han demostrado que dabigatrán, rivaroxabán y apixabán son menos efectivos que warfarina para suprimir la generación de trombina inducida por válvulas cardíacas mecánicas.

Además, los DOACs pueden ser ineficaces en el síndrome antifosfolipídico trombótico debido a la coagulación asociada con trampas extracelulares de neutrófilos y activación del complemento. Los VKAs podrían ser más eficaces para atenuar la coagulación en este escenario porque reducen varios factores de coagulación en las vías intrínseca y común.

En el ensayo INVICTUS, los pacientes con fibrilación auricular y enfermedad cardíaca reumática en el grupo de warfarina tuvieron más interacciones con médicos que los del grupo de rivaroxabán, debido al monitoreo mensual del INR. Estas interacciones frecuentes podrían haber mejorado los resultados de eficacia al abordar más problemas de salud.

Excepto por apixabán, los DOACs están asociados con tasas más altas de hemorragia gastrointestinal que los VKAs. El riesgo de hemorragia gastrointestinal con edoxabán y dabigatrán parece estar relacionado con la dosis.

Implicancias clínicas y comentario personal

El artículo proporciona una guía clara y basada en evidencia sobre las limitaciones de los DOACs, lo cual es crucial para la práctica clínica, además de que subraya la importancia de la personalización del tratamiento anticoagulante. La revisión exhaustiva de los ensayos clínicos ofrece una visión detallada de cuándo estos fármacos pueden no ser la mejor opción. Como resume la última figura del artículo, se debe tener precaución extrema con el uso de DOACs en pacientes con síndrome antifosfolípido trombótico, fibrilación auricular reumática, válvulas mecánicas y dispositivos de asistencia ventricular izquierda, así como evitarlos en embarazo y lactancia. Se sugiere precaución en su uso en enfermedad renal crónica, y en casos de evidencia limitada como trombosis venosa profunda asociada a catéter, trombosis venosa esplácnica, trombosis de seno venoso cerebral, trombo ventricular izquierdo y cardiopatías congénitas del adulto, se recomienda discutir con el paciente si se está considerando su uso. Por lo demás, los DOACs son el estándar de tratamiento para prevención de accidente cerebrovascular en fibrilación auricular y para tromboembolismo venoso.

Considero que esta información es vital para la toma de decisiones informadas en el manejo de pacientes con condiciones tromboembólicas complejas. Además, resalta la necesidad de más investigación en áreas donde la eficacia de los DOACs sigue siendo incierta, lo cual podría orientar futuras prácticas y protocolos clínicos.

Ver link AQUI

Bibliografía
1-Bejjani, A, Khairani, C, Assi, A. et al. When Direct Oral Anticoagulants Should Not Be Standard Treatment: JACC State-of-the-Art Review. J Am Coll Cardiol. 2024 Jan, 83 (3) 444–465. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2023.10.038.

Posts Carousel