Futuras direcciones y situaciones no resueltas

La evolución del tratamiento para la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) ha sido considerable en las últimas décadas, sin embargo, un número importante de pacientes persisten con síntomas debilitantes y con riesgo elevado de readmisiones hospitalarias y/o muerte a pesar de tratamiento óptimo. Muchos progresarán a estadio D requiriendo soporte inotrópico y terapia avanzada. Aun así, en el año 2018 ningún fármaco fue aprobado para ICFEr en contraste con 63 aprobados para cáncer. En esta revisión clínica del European Heart Journal, se resume el estado actual de opciones innovadoras farmacológicas, basadas en dispositivos y biológicas para el tratamiento de ICFEr. A continuación se presenta una síntesis del documento.

NUEVOS ENFOQUES FARMACOLÓGICOS

Inhibición de Neprilisina

La neprilisina es una endopeptidasa neutra con capacidad no específica de desintegrar sustancias vasoactivas incluidos péptidos natriuréticos. Los impresionantes resultados del PARADIGM-HF, arrojando una reducción de 20% en mortalidad cardiovascular y 16% en mortalidad por todas las causas le valieron una indicación IB de las guías de insuficiencia cardiaca (IC) tanto americanas como europeas para sustitución de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs) en pacientes con IC en clase funcional NYHA II-III en dosis estables de IECAs. A pesar de tan contundentes resultados, su implementación práctica en registros de mundo real ha sido lenta y reportada de hasta solo un 13% de pacientes elegibles. Si bien parte puede ser debido a costos o inercia médica, también existen incertidumbres en sub-grupos de pacientes con ICFEr no evaluados en PARADIGM-HF como seria: a) IC de reciente inicio, b) IC descompensada aguda, c) pacientes en dosis bajas o con titulación incompleta de IECA, d) pacientes afro-americanos en quienes el angioedema es más frecuente (sólo 5.1% incluidos en PARADIDGM-HF), e) Clases funcionales NYHA I y IV,  f) IC aguda complicando infarto agudo de miocardio y g) edad avanzada. Algunas poblaciones fueron evaluadas en el reciente PIONEER-HF en donde se inició sacubitril-valsartan durante la hospitalización luego de una descompensación por IC en donde 48% no tomaban IECA o ARA2, 36% fueron afroamericanos y 65% sin historia de IC con resultados favorables de eficacia (Reducción de NT-proBNP) y seguridad. Data similar proviene del TRANSITION iniciando sacubitril-valsartan durante la hospitalización por IC. Adicionalmente el estudio LIFE evalúa sacubitril-valsartan en pacientes con ICFEr más avanzada (NYHA IV en los últimos 3 meses) y el estudio PARADISE-MI en la fase aguda del infarto agudo de miocardio.

Aclopamiento Exitación-Contracción

La evidencia que sustente el apoyo inotrópico paliativo es limitada y con resultados mayormente no favorables por lo que existe la necesidad de opciones farmacológicas seguras que aumenten la contractilidad miocárdica. El omecamtiv mecarbil es un activador de la miosina cardiaca y que actúa incrementando la duración de la eyección sin efecto sobre el consumo de oxígeno, frecuencia cardiaca o propiciar arritmia. Ha presentado resultados favorables en estudios fase 2 y 3, y actualmente se esperan los resultados del GALACTIC-HF, un estudio con puntos finales clínicos de 8000 pacientes. El nitroxyl es una especie de nitrógeno reactivo con efectos inotrópicos y lusinotrópicos no dependientes de AMPc. Actualmente se evalúa en un estudio fase 2b. Los inhibidores de la fosfodiesterasa (IFD) son conocidos en el área cardiovascular, principalmente milrinone (IPD5) con resultados desfavorables cuando se administró en forma oral crónica. Los IFD3 están aprobados para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar y ensayos clínicos pequeños han mostrado mejoría en parámetros hemodinámicos, capacidad funcional y calidad de vida en ICFEr restando evaluaciones contundentes fase 3. Adicionalmente en la actualidad se evalúan IFD1 (ITI-214), IFD9 (PF-04447943) y como forma alternativa de activación de GMPc el vericiguat, un estimulante de la guanilato ciclasa soluble, éste último en un estudio fase 3 (VICTORIA) luego de resultados alentadores en reducción de NT-proBNP.

Metabolismo y Energía Miocárdica en Insuficiencia Cardiaca

La trimetazidina tendría la capacidad de desviar el metabolismo energético cardiaco hacia la oxidación de la glucosa inhibiendo la oxidación de ácidos grasos libres resultando en una mayor eficiencia miocárdica y menor lipotoxicidad. Luego de observaciones favorables en la actualidad corre un ensayo con puntos finales clínicos. La coenzima Q10 es otra droga con actividad mitocondrial antioxidante que ha mostrado resultados iniciales prometedores, sin embargo, se requiere de ensayos clínicos de mayor magnitud. En el mismo escenario se encuentran elamipretide y ranolazine.

Las drogas que afectan el metabolismo de la glucosa han resultado de interés como opción terapéutica en ICFEr debido a la estrecha relación entre disglicemia con IC y viceversa. Los inhibidores de la SGLT2 empagliflozina, canagliflozina y dapagliflozina muestran resultados consistentes en reducciones de hospitalizaciones por IC en ensayos clínicos evaluando control glicémico. El beneficio de esta clase terapéutica, específicamente en una población con ICFEr independiente de estatus glicémico, fue claramente demostrado en el reciente trabajo presentado en el congreso europeo de cardiología (Dapagliflozina en  DAPA-HF ). El análogo de GLP-1 Liraglutide mostró efectos beneficiosos similares sobre IC en el estudio de control glicémico LEADER, sin embargo, al ser evaluado específicamente para ICFEr en el estudio FLIGHT, los desenlaces fueron no favorables con señales de empeoramiento. Igual comportamiento se ha observado con los inhibidores DPP4 (Sin efecto o desfavorable para saxagliptina).

Le deficiencia de hierro es común en ICFEr y su corrección intravenosa mas no por vía oral ha logrado mejoría en capacidad funcional, calidad de vida y reducción en hospitalizaciones por IC en estudios iniciales. La estrategia se encuentra bajo evaluación en 4 ensayos clínicos con puntos finales clínicos cardiovasculares duros.

Inflamación en Insuficiencia Cardiaca

La inflamación promueve al deterioro en ICFEr, sin embargo las estrategias basadas en disminución de carga inflamatoria han resultado insatisfactorias (estatinas en CORONA y GISIS-HF e inclusive daño con antagonistas TNF). Los resultados de CANTOS (canakinumab) en el subgrupo de IC abren la posibilidad de nuevas evaluaciones en el campo de inflamación e IC.

NUEVOS ENFOQUES INTERVENCIONISTAS

Abordaje de la insuficiencia mitral funcional

La regurgitación mitral acompaña frecuentemente a la ICFEr contribuyendo a remodelado adverso y sobrecarga de volumen. Mientras que la revascularización en cardiopatía isquémica resulta favorable, la intervención quirúrgica en grados moderados en el momento de revascularización no ha probado beneficio, y el rol de la reparación vs el reemplazo ha mostrado resultados ambiguos. La atención actual se ha centrado en intervenciones percutáneas utilizando el dispositivo mitra clip. Dos ensayos randomizados, MITRA-FR y COAPT, han evaluado el mitra clip en regurgitación mitral secundaria con resultados opuestos. Mientras en el primero los resultados fueron neutros, en el segundo se observaron sorprendentes reducciones de mortalidad y hospitalizaciones por IC.  Diversas teorías han tratado de explicar las notables diferencias, desde mejor tratamiento médico en el MITRA-FR hasta diferencias en la severidad de la regurgitación mitral y función ventricular. En todo caso, ninguna con peso firme para una explicación convincente. Se espera que los resultados de dos estudios (NCT02444338 y NCT03705312), permitan definir los pacientes que más se beneficiaran del procedimiento.

Ablación de fibrilación auricular

A pesar que la estrategia de control de ritmo farmacológica no ha demostrado ser superior a una estrategia de control de frecuencia cardíaca en fibrilación auricular (FA), existe la expectativa de posible beneficio de ablación de venas pulmonares in IC, más aun en aquellos casos mediados por taquicardia.  El más reciente ensayo clínico y hasta la fecha el de mayor tamaño (Estudio CABANA), mostró mejorías en calidad de vida y disminución en recurrencias de FA, pero sin reducción en mortalidad en sub grupos, incluidos aquellos con IC. La interpretación de los resultados parece ser complicada y se espera que estudios posteriores logren definir el rol actual de la ablación en FA e IC.

Dispositivos para apnea del sueño

Tanto la apnea central como la obstructiva del sueño son observadas con frecuencia en ICFEr. El tratamiento de apnea central mediante ventilación servo-adaptativa en ICFEr mostró incrementos en mortalidad y en la actualidad se encuentra contraindicado. El uso de CPAP en apnea central también ha demostrado resultados contradictorios. En el caso de apnea obstructiva e ICFEr, estudios recientes inclusive cuestionan la utilidad del CPAP para modificar puntos finales cardiovasculares duros. En definitiva se requiere urgentemente de estudios para evaluar la seguridad y eficacia de esta terapia en apnea central y obstructiva.

Terapia de desfibrilador implantable/resincronización en el 2019

Se ha observado una reducción en la tasa de muerte súbita cardiaca en los últimos años. En el PARADIGM HF la inhibición de neprilisina logró una reducción de muerte súbita cardiaca en 20%. Adicionalmente, el ensayo DANISH mostró ausencia de beneficio de desfibrilador profiláctico en cardiopatía no isquémica. Todo lo anterior indica una necesidad de revaluación de las indicaciones actuales de implante profiláctico de desfibriladores. La resonancia magnética cardiaca puede ser un instrumento útil para la toma de decisiones, pero se requieren de estudios que evalúen esta estrategia. Por otra parte le terapia de resincronización cardiaca es de utilidad e pacientes elegibles pero requiere del implante de múltiples electrodos, observando en casos, ausencia de respuesta o dificultad para abordar el seno coronario. En los últimos años parece atractiva la estrategia de estimulación de haz de His como forma de resincronización con electrodo único.

Modulación de la contractilidad cardiaca

La modulación de la contractilidad cardiaca consiste en la estimulación eléctrica del ventrículo derecho durante el periodo refractario absoluto. Esto resulta en un incremento de la contractilidad cardiaca sin aumentar el consumo de oxígeno y remodelado reverso. El estudio FIX-HF-5C demostró mejoría en calidad de vida, capacidad funcional y el punto final compuesto de muerte cardiovascular /hospitalizaciones por IC en pacientes con ICFEr y QRS estrecho valiendo la aprobación de la FDA para su uso. Se esperan estudios de mayor magnitud para comprender los beneficios de la terapia.

Nuevos dispositivos de asistencia ventricular izquierda

Las complicaciones trombóticas son frecuentes con los dispositivos de asistencia ventricular izquierda. La incorporación del HEARTMATE-3, que utiliza un sistema de elevación magnético, mostró una disminución significativa de trombosis del dispositivo con menores complicaciones cerebrovasculares y sangrados digestivos. Aun así las tasas de recuperación son bajas y de difícil predicción. Un ensayo pequeño mostró eficacia en la recuperación al sumar clenbuterol, sin embargo, se requiere de estudios posteriores para confirmar estos resultados.

Otras intervenciones

La atrioseptostomia para aliviar las presiones de cavidades izquierdas fue evaluada en un estudio “proof of concept” con resultados favorables disminuyendo presión en cuña pulmonar y mejorando caminata de 6 minutos. Se requiere de estudios a largo plazo, sobre todo para conocer las consecuencias de la sobrecarga de volumen de cavidades derechas. Igualmente estudios animales han mostrado beneficio de la denervación de arterias renales con similares resultados en puntos finales subrogados en humanos. Se esperan evaluaciones a mayor escala.

NUEVAS TERAPIAS BIOLOGICAS

Se ha evaluado la posibilidad de incrementar expresiones enzimáticas involucradas en la contracción miocárdica mediante terapia genética suministradas vía adenovirus con experiencias ambivalentes. Por otra parte la terapia con células madres se ha investigado desde hace dos décadas sin evidencia convincente de regeneración celular miocárdica sumándose en el último año el cuestionamiento de la veracidad de la data. Su futuro dependerá de nuevos enfoques.

CONCLUSIONES

El tratamiento de la ICFEr ha evolucionado notablemente en las últimas décadas y la evidencia sugiere que el futuro puede ser prometedor. Aún existen necesidades no cubiertas y se espera con entusiasmo que estas puedan ser abarcadas con futuras opciones de tratamientos y rutas terapéuticas por explorar.

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