Efecto de Dapagliflozina en pacientes con Insuficiencia Cardíaca y fracción de eyección reducida tratados con Sacubitril/Valsartán

Efecto de Dapagliflozina en pacientes con Insuficiencia Cardíaca y fracción de eyección reducida tratados con Sacubitril/Valsartán

Hasta hace algunos años atrás el tratamiento farmacológico de la Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Reducida (ICFER) modificador de la sobrevida de la enfermedad incluía el uso de inhibidores de enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II), beta-bloqueadores (BB) y antagonistas de los receptores

Hasta hace algunos años atrás el tratamiento farmacológico de la Insuficiencia Cardíaca con Fracción de Eyección Reducida (ICFER) modificador de la sobrevida de la enfermedad incluía el uso de inhibidores de enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II (ARA II), beta-bloqueadores (BB) y antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (ARM). En los últimos 5 años tras la publicación del estudio PARADIGM-HF1, el uso de los antagonistas del receptor de angiotensina en combinación con inhibidores de la neprilisina (ARNI) fue incorporado en las diferentes guías de tratamiento de la enfermedad, en reemplazo de IECA o ARA II2,3.

Luego de la publicación del estudio DAPA – HF4 en el último trimestre del año pasado, aparece un nuevo actor en el arsenal terapéutico de la IC, el inhibidor del cotransportador sodio-glucosa, dapagliflozina (DAPA), que en este ensayo logró demostrar una reducción adicional significativa en el punto de observación primario de muerte cardiovascular y empeoramiento de la insuficiencia cardíaca (IC), en pacientes en tratamiento óptimo de la enfermedad.

Se apreció en este estudio el beneficio de DAPA en diferentes subgrupos, uno de los cuales incluía el uso previo de ARNI, sin embargo, en DAPA-HF el porcentaje de pacientes tratados con ARNI fue muy bajo (11%), por lo que era lógico pensar por un lado sobre la eficacia y por otro la seguridad del uso conjunto de ambos medicamentos.

Análisis post- hoc del estudio DAPA-HF ya publicados, han evaluado en forma dirigida los resultados de DAPA frente a los tratamientos más ampliamente utilizados en IC mencionados previamente, ya sea por separado o en combinación y también en relación con las dosis alcanzadas versus las dosis recomendadas en las diferentes guías de la IC, mostrando un efecto consistente a través de los distintos subgrupos analizados, sin interacciones significativas5.

Este estudio comunicado recientemente en JACC Heart Failure6 muestra los resultados de los análisis sobre eficacia y seguridad de la DAPA en pacientes que recibían o no tratamiento previo con sacubitril/valsartán (SCBT/VST).

Métodos:

El estudio DAPA-HF, fue un ensayo randomizado, doble ciego, controlado con placebo que comparó el uso de DAPA 10 mg con placebo, en pacientes con ICFER en tratamiento médico óptimo, y lo más importante, incluía pacientes con y sin Diabetes Mellitus (DM). Como criterios principales de inclusión consideró a pacientes mayores de 18 años, con FEVI bajo 40% y en clase funcional II a IV y exigía ciertos niveles de péptidos natriuréticos que variaban de acuerdo con algunas características de los pacientes incluidos (hospitalización previa o presencia de fibrilación auricular). Importante recordar entre los criterios de exclusión: presión sistólica bajo 95 y una tasa de filtrado glomerular bajo 30 mL/min/1.73m2.

Los resultados del estudio DAPA-HF son ampliamente conocidos, se observó una reducción significativa del punto de observación primario combinado de muerte cardiovascular y empeoramiento de la IC en los pacientes que recibieron DAPA. Además, incluyó diferentes análisis de seguridad, entre ellos, eventos adversos serios, discontinuación de la medicación y otros como depleción de volumen, hipoglicemias, fracturas, cetoacidosis y amputaciones.

Los análisis estadísticos que se emplearon en este estudio son los habituales utilizados, para comparación entre el grupo que recibía SCBT/VST y el que no lo recibía: t – test para variables continuas y Chi – cuadrado o el test exacto de Fisher, si las variables eran categóricas.  También empleó modelos de probabilidades proporcionales de Cox para evaluar los resultados clínicos y términos de interacción para evaluar modificación del efecto de acuerdo con el uso previo o no de SCBT/VST. Por último, se comparó la proporción de pacientes con resultados específicos de seguridad entre los que tomaban el medicamento o no, usando el test exacto de Fisher.

Resultados:

Del total de pacientes incluidos en el estudio DAPA-HF, sólo un 10.7% de los pacientes se recibían tratamiento con la combinación SCBT/VST.

Había diferencias en las características basales entre los grupos. El grupo de pacientes que tomaba SCBT/VST provenía más probablemente de centros de Estados Unidos o Europa; tenían presiones sistólicas y diastólicas, frecuencias cardíacas y fracciones de eyección más bajas; tenían menos hospitalizaciones previas por IC, niveles de NT-Pro-BNP un poco más bajos y más probablemente tenían instalado un resincronizador o un desfibrilador.

Sin embargo, los grupos fueron similares en cuanto a edad, calidad de vida, clase funcional, historia de DM o fibrilación auricular y uso de beta-bloqueadores, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, diuréticos y antidiabéticos.

Las tasas crudas de eventos para el punto de observación primario del estudio y para el empeoramiento de la IC fueron más altas en pacientes que recibían el SCBT/VST, mientras que las tasas de muerte cardiovascular fueron similares entre los que recibían y los que no recibían el ARNI. (Figura 1)

DAPA

El beneficio de DAPA resultó similar para aquéllos que recibían o no el SCBT/VST, con respecto al punto de observación primario, con una razón de probabilidad (HR) no ajustada para la comparación de DAPA y placebo en los que recibían el SCBT/VST de 0.75 (0.50-1.13), comparado con 0.74 (0.65-0.86) para aquéllos que no lo recibían (valor de p para interacción de 1). En forma semejante no hubo diferencias en el beneficio de DAPA, comparado con placebo, en relación con muerte cardiovascular, empeoramiento de IC, hospitalización recurrente y muerte cardiovascular y muerte por todas las causas.

En relación con el abandono de la terapia con DAPA por eventos adversos tampoco se observaron diferencias.

Por último, el porcentaje de pacientes con eventos adversos secundarios a depleción de volumen, causas renales, fracturas, amputación o eventos de hipoglicemia no fue diferente entre pacientes que recibían o no el SCBT/VST. Tampoco hubo diferencias en la magnitud de reducción de la presión arterial, cambios en la creatininemia o en el nivel de potasio.   

 

Discusión:

En pacientes con ICFER, el beneficio de DAPA para los puntos de observación primarios y secundarios fue similar, entre aquellos pacientes que recibían y los que no recibían el SCBT/VST al inicio del ensayo.

En relación con los puntos de observación de seguridad, que incluían, entre otros, eventos adversos secundarios a depleción de volumen, renales y amputaciones, también fueron semejantes.

El efecto de DAPA, independiente del uso previo o no de ARNI, apuntaría a mecanismos complementarios y podría reducir adicionalmente morbilidad y mortalidad en pacientes con ICFER.

Puntos claves del artículo:

1-Sólo 10.7% de la población original de DAPA-HF estaba recibiendo SCBT/VST.

2-Respecto del punto de observación primario compuesto de muerte cardiovascular y empeoramiento de la IC, en pacientes que recibían ARNI la razón de probabilidad fue 0.75 (0.50 – 1.13), mientras que para los que no recibían SCBT/VST fue 0.74 (0.65-0.86).

3-No hay diferencias en los otros puntos de observación, como mortalidad global u hospitalización recurrente de IC.

4-No hubo diferencias en la tasa de discontinuación del tratamiento ni en otros eventos adversos.

5-El uso combinado de estos medicamentos podría reducir en forma adicional la morbilidad y la mortalidad en pacientes con ICFER.

Limitaciones:

En primer lugar, los números relativamente bajos de pacientes en tratamiento con SCBT/VST en el estudio DAPA-HF, como hemos mencionado fue sólo un 10.7%.

Luego las diferencias, esperables en las características basales, entre pacientes que recibían o no el SCBT/VST.

Por último, aunque la no interacción entre uso previo de ARNI y la asignación a tratamiento con DAPA en este trial sugieren mecanismos distintos de acción, y por consiguiente beneficio adicional al utilizar ambos agentes, esta hipótesis no fue evaluada en forma dirigida en el estudio DAPA – HF.

Proyecciones y aplicación en la práctica clínica:

Está claro que frente a la evidencia surgida sobre los beneficios del uso de ARNI en reemplazo de IECA o ARA II, en diferentes escenarios clínicos, y a la derivada de los estudios que utilizan ISGLT-2 en ICFER, tales como DAPA-HF, se planteará de forma cada vez más frecuente el uso combinado de ambos fármacos, independiente de la presencia o no de DM, por un lado, en aquellos pacientes con ICFER en terapia óptima, que persisten sintomáticos a pesar de la terapia combinada de ARNI + BB + ARM o en diabéticos que emplean los ISGLT-2 como parte de la terapia antidiabética y que desarrollan ICFER.

En este escenario, el estudio presentado, aunque con algunas limitaciones, viene a entregarnos información útil sobre efectividad y seguridad de uso combinado de ARNI e ISGLT-2, no obstante, en este escenario se recomienda tener presente algunas precauciones7: evaluar en forma adecuada el estado de la volemia, tener presente las cifras de presión arterial, y respecto del uso de los otros medicamentos, usar las mínimas dosis necesarias de diuréticos para aliviar los síntomas y privilegiar siempre los medicamentos modificadores de sobrevida de la enfermedad, para obtener por un lado los efectos beneficiosos de estos medicamentos en forma combinada, pero también por otro, evitar los efectos adversos que impidan la adecuada optimización de la terapia médica, de acuerdo a lo que indica la evidencia científica actual al año 2020.

Muy probablemente las próximas puestas al día de las guías sobre IC recogerán esta evidencia y la incorporarán en la secuencia escalonada de tratamiento de los diferentes estadios evolutivos de la enfermedad.

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Bibliografía

1.McMurray JJ, Packer M, Desai AS, Gong J, Lefkowitz MP, Rizkala AR, et al. Angiotensin – neprilisyn inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014; 371: 993-1004.

2.Ponikowski P, Voors AA, Anker SA, Bueno H, Cleland JGF, Coats AJS, et al. 2016 ESC Guideines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC.

3.Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey Jr DE, Colvin MM, et al. 2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideine for the management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America. Circulation, 2017; 136: e137-e161.

4.Mc Murray JJV, DeMets DL, Inzucchi SE, et al. A trial to evaluate the effect of the sodium glucosa co-transporter 2 inhibitor dapagliflozin on morbidity and mortality in patients with heart failure and reduced left ventricular ejection fraction (DAPA-HF). Eur J Heart Fail 2019; 21: 2108-17.

5.Docherty KF, Jhund PS, Inzucchi SE, Kober L, Kosiborod MN, et al. Effects of Dapagliflozin in DAPA-HF according to background failure therapy. European Heart Journal 2020; 41: 2379-92.

6.Solomon SD, Jhund PS, Claggett BL, Dewan P, Kober L, Kosiborod MN, et al. Effect of Dapagliflozin in patients with HFrEF treated with Sacubitril/Valsartan. The DAPA-HF trial. JACC Heart Failure. 2020; S2213-1779 (20)30254-7. Online ahead of print.

7.Valle-Munoz A, Morillas-Climent H, Vicedo-López A. Sacubitrilo-valsartán e inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 en insuficiencia cardíaca: ¿separación de poderes o bienes gananciales? Rev Esp Cardiol Supl. 2019; 18(B):24-30.

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