Nuevos y conocidos desafíos en la insuficiencia cardíaca: ¿Los inhibidores de SGLT2 podrán formar parte del standard of care?

Nuevos y conocidos desafíos en la insuficiencia cardíaca: ¿Los inhibidores de SGLT2 podrán formar parte del standard of care?

La insuficiencia cardíaca (IC) es un problema creciente de salud pública. Con elevados gastos y con una cifra que se prevé aumentará para el 2030. Una de las causas del aumento de la carga de IC en la atención médica se debe al envejecimiento poblacional.  Y las tendencias actuales muestran que la prevalencia aumentará a

La insuficiencia cardíaca (IC) es un problema creciente de salud pública. Con elevados gastos y con una cifra que se prevé aumentará para el 2030. Una de las causas del aumento de la carga de IC en la atención médica se debe al envejecimiento poblacional.  Y las tendencias actuales muestran que la prevalencia aumentará a expensas del subtipo de IC con fracción de eyección preservada (HPpEF) en relación a la reducida (HPrEF).

Esta revisión realizada por Carolyn Lam y colaboradores, publicada en el Journal of the American Heart Association, tiene el objetivo de resumir las actuales necesidades no satisfechas en el manejo de la IC y cómo se pueden abordar, enfocándose en el potencial rol de los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa-2 (SGLT-2). A continuación se resumen los puntos claves del documento.

 

1-  Necesidades no satisfechas en la IC

Los autores reconocen cuatro necesidades actualmente no satisfechas en la IC. Las mismas se encuentran resumidas en la Figura 1.

Prevención de IC en personas en riesgo y diagnóstico temprano

El reconocimiento de las personas en riesgo y la presencia de precursores de IC estructural y/o funcional son críticos, porque comenzar el tratamiento en la etapa preclínica puede prevenir la progresión de la IC y mejorar los resultados.

Cuando la enfermedad ya se encuentra establecida y es sintomática, persisten las principales barreras para el diagnóstico temprano y el tratamiento de la IC, entre ellas se encuentra la poca conciencia de la enfermedad entre la población general y el diagnóstico subóptimo por parte de profesionales de la salud no especializados, que pueden tener limitado acceso a herramientas de diagnósticas. El retraso diagnóstico se asocia a demora en el inicio de tratamiento, mayor duración de una hospitalización y así también como un mayor riesgo de mortalidad.

Optimizar el tratamiento en la HFrEF

Aunque los tratamientos establecidos en la HFrEF están asociados con una reducción en la mortalidad, estos pacientes continúan teniendo un peor pronóstico, y el desafío crítico en el manejo de estos pacientes se refiere a la gran proporción que no reciben dosis recomendadas por las guías de práctica clínica.

Se ha demostrado que los antagonistas neurohormonales, como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores de los receptores de angiotensina, bloqueadores β, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides y más recientemente el inhibidor de los receptores de angiotensina y neprilisina, reducen la mortalidad en este grupo de pacientes. En consecuencia, tanto las guías europeas como las americanas recomiendan fuertemente el uso de estos agentes neurohormonales, ajustados a las dosis óptimas que han demostrado ser beneficiosas en ensayos clínicos, para tratar de forma apropiada a los pacientes con HFrEF. A pesar de estas recomendaciones, la mortalidad de estos pacientes continúa siendo elevada, con datos recientes del registro de Estados Unidos que muestra una tasa de mortalidad a 5 años del 75%.

Teniendo en cuenta el riesgo residual significativo asociado con HFrEF, optimizar el tratamiento con las terapias modificadoras de la enfermedad mencionadas sigue siendo un objetivo terapéutico clave, dado que existe una gran proporción de pacientes que no reciben dosis de tratamiento dirigidas por las guías. Las iniciativas que apoyan la implementación de las mejores prácticas, como protocolos internos y externos para todos los profesionales de la salud, pueden ser útiles para facilitar el manejo de estos pacientes.

Terapias que reduzcan la mortalidad en HFpEF

Todavía no se han demostrado que ningún tratamiento reduzca manera convincente la morbilidad o la mortalidad en pacientes con HFpEF, como en los conocidos ensayos clínicos CHARM‐Preserved, PEP‐CHF, I-PRESERVE o el TOPCAT. Por lo que las recomendaciones Clase I de la Sociedad Europea de Cardiología en este grupo de pacientes son los diuréticos para el control de los síntomas y el tratamiento de las comorbilidades. Las guías americanas enfatizan de manera similar el uso de diuréticos y además el control de la presión arterial. También recomiendan el manejo de la fibrilación auricular, revascularización coronaria de aquellos con isquemia miocárdica, y el uso de otras terapias recomendadas por la guía para otras comorbilidades. Estas guías también incluyen una nueva recomendación de clase IIb para la consideración de un antagonista del receptor de mineralocorticoides en pacientes seleccionados con HFpEF sintomáticos, particularmente aquellos con elevación de péptidos natriuréticos, dado que un análisis del ensayo TOPCAT, que mostró la eficacia de la espironolactona en pacientes con HFpEF en América pero no en Rusia/Georgia.

Síndrome cardiorrenal

Los pacientes con IC e insuficiencia renal tienen un riesgo de mortalidad entre un 25% y un 30% mayor en comparación con los pacientes con IC sola. La fisiopatología de la enfermedad renal en la IC es compleja: la insuficiencia cardíaca puede conducir a enfermedad renal crónica a través del aumento de la presión venosa y/o al bajo gasto cardíaco que resulta en hipoperfusión renal, inflamación y activación simpática. Por el contrario, la disfunción renal puede empeorar la IC a través del aumento de la retención de sodio y líquidos, aterosclerosis acelerada, inflamación, anemia, toxinas urémicas y la activación neurohormonal.

Lo más importante es que la presencia de disfunción renal significativa concomitante limita severamente el uso de medicamentos comprobados para la IC. En ausencia de tratamiento basados en la evidencia capaces de generar una protección renal y cardiovascular, los resultados en este grupo de pacientes van a continuar siendo pobres.

Figura 1: Necesidades no satisfechas en el manejo de la insuficiencia cardíaca

Fig

ACE: enzima convertidora de angiotensina; HF: insuficiencia cardíaca; HFpEF, insuficiencia cardíaca con fracción de eyección conservada; HFrEF: insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida; RAAS: sistema renina-angiotensina-aldosterona. 

2- Evidencia emergente sugiere que los inhibidores de SGLT-2 pueden ser efectivos en la prevención de IC en pacientes con diabetes

La diabetes mellitus (DBT) es un factor de riesgo independiente para la IC, debido al daño miocárdico aterosclerótico y no aterosclerótico subclínico que ocurre tempranamente en la historia natural de la DBT, a menudo antes del diagnóstico de la misma.

Los inhibidores de SGLT-2 están aprobados para el tratamiento de la DBT tipo 2 y recientemente se han investigado, en múltiples ensayos controlados con placebo, la eficacia y la seguridad cardiovascular.

El estudio EMPA‐REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) fue el primero en evaluar los efectos de la inhibición de SGLT-2 con empagliflozina en los resultados cardiovasculares en pacientes con DBT tipo 2 y enfermedad aterosclerótica establecida. La empagliflozina alcanzó un punto final exploratorio de reducción estadísticamente significativa de las hospitalizaciones por IC (hIC) comparada con placebo. Se observó una reducción del riesgo absoluto (RRA) del 1.4% y una reducción del riesgo relativo (RR) del 35% en las hIC en el grupo de empagliflozina. Además, demostró que estos beneficios son independientes de la función renal, glucemia, así como también de la hemoglobina glucosilada.

A partir de los resultados del ensayo EMPA‐REG OUTCOME, el programa de estudio CANVAS, datos integrados de 2 ensayos, CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) y CANVAS‐R (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study – Renal) investigó el inhibidor de SGLT-2 canagliflozina en pacientes con DBT tipo 2 y enfermedad aterosclerótica establecida o con alto riesgo de eventos cardiovasculares. La canagliflozina también redujo significativamente el punto final exploratorio de hIC  frente a placebo (RRA 3.2%; 33% reducción del RR) y también en pacientes con y sin antecedentes de IC.

El estudio DECLARE‐TIMI 58 (Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events -‐ Thrombolysis in Myocardial Infarction) fue el primer ensayo de resultados cardiovasculares que incluye hIC o muerte cardiovascular como uno de sus puntos finales primarios. Evaluó los efectos de la dapagliflozina versus placebo en una gran población de pacientes con DBT tipo 2 que tenían múltiples factores de riesgo cardiovascular o enfermedad aterosclerótica establecida. Se encontró una reducción estadísticamente significativa en hIC o muerte cardiovascular en el grupo dapagliflozina, que fue impulsado por una tasa más baja en hIC. La dapagliflozina se asoció con una RRA del 0,8% y una reducción del RR del 27% en las hIC. Este beneficio también fue consistente en pacientes con y sin antecedentes de IC.

Un metaanálisis reciente de los tres estudios mencionados demostró que los inhibidores de SGLT-2, redujeron el riesgo de hIC en un 31%, y nuevamente que esta reducción de riesgo fue consistente en pacientes con y sin enfermedad aterosclerótica reconocida, y en pacientes con y sin antecedentes de IC.

Respecto a la seguridad de estos fármacos, la evidencia actual de los ensayos de inhibidores de SGLT-2 en pacientes con DBT tipo 2 sugiere que éstos, generalmente son bien tolerados. Un efecto secundario frecuente son las infecciones genitales, que generalmente se manifiestan de forma temprana al inicio del tratamiento y las mismas pueden prevenirse si se toman las medidas de higiene adecuadas. La cetoacidosis diabética puede ocurrir en pacientes tratados con inhibidores de SGLT-2, aunque los casos son muy raros y se asocian principalmente con el uso de insulina. De suceder esta complicación, los inhibidores SGLT-2 deben suspenderse de inmediato.

Aunque la incidencia general de amputaciones de miembros inferiores fue baja, en el ensayo CANVAS la frecuencia de estos eventos fue significativamente mayor en pacientes tratados con canagliflozina versus placebo, lo mismo sucedió con la incidencia de fracturas.  Notablemente, ni el ensayo EMPA‐REG OUTCOME ni en el DECLARE ‐ TIMI 58 encontraron aumento en la incidencia de amputaciones o de fracturas óseas con empagliflozina y dapagliflozina, respectivamente, en comparación con placebo.

3- Beneficio de los inhibidores de SGLT-2 en el tratamiento de la IC

Si bien los resultados de los ensayos son prometedores para los inhibidores de SGLT-2 en la prevención de la IC en pacientes con DBT tipo 2, queda por dilucidar si pueden ser beneficiosos en el tratamiento de la IC.  Sin embargo, hay razones para sugerir que pueden serlo, como ya mencionamos, el metanálisis demostró un beneficio cardiovascular con este grupo de fármacos en pacientes con y sin antecedentes de insuficiencia cardíaca, y además los subanálisis del EMPA‐REG OUTCOME y CANVAS demostraron que la RRA en hIC puede ser mayor en pacientes con antecedentes de IC.

Sin embargo, sólo una minoría de pacientes en los ensayos EMPA‐REG OUTCOME, CANVAS y DECLARE ‐ TIMI 58 tenían IC informada por el investigador (10%), y ningún fenotipo de IC (por FE o niveles de péptidos natriuréticos) se realizó inicialmente para estos pacientes en los ensayos EMPA‐REG OUTCOME y CANVAS. En el ensayo DECLARE ‐ TIMI 58 se recolectaron datos incluyendo antecedentes y etiología de IC, FE basal y clase funcional. La dapagliflozina redujo el punto final primario compuesto de muerte cardiovascular o hIC en mayor medida en pacientes con HFrEF que en aquellos con FE preservada. Esta diferencia fue impulsada por reducciones significativas en la muerte cardiovascular en pacientes con HFrEF pero no en aquellos sin; la mortalidad por todas las causas también se redujo en este grupo de  pacientes. Cabe destacar que las reducciones en hIC se observaron independientemente de FE de base. Sin embargo los pacientes con FE reducida, en particular una FE <30%, obtuvieron mayor beneficio cardiovascular que en aquellos con una FE más elevada.  Es importante mencionar que los beneficios cardiovasculares en pacientes con HFrEF se observaron en pacientes previamente tratados con terapias basadas en la evidencia actual.

La información disponible sobre los mecanismos de acción sugiere que los inhibidores de SGLT-2 pueden ser valiosos en el tratamiento de la IC independientemente de la presencia de DBT y la fracción de eyección (FE). Los mismos se encuentran resumidos en la tabla 1.

Los pacientes con IC, independientemente de la FE, tienen retención de sodio y líquidos, así como disfunción endotelial coronaria, miocárdica y sistémica, incluso en ausencia de DBT. Como los efectos natriuréticos (glucosúricos y metabólicos) de los inhibidores de SGLT-2 se han demostrado en pacientes con y sin DBT, se ha postulado que estos fármacos pueden beneficiar a los pacientes con IC independientemente de estado de DBT (Figura 2). En este sentido, el estudio recientemente publicado DAPA HF demostró, en pacientes con HFrEF adecuadamente tratados, con o sin DBT, que la dapagliflozina reduce, en comparación con placebo, los eventos cardiovasculares, muerte e hIC, además de reducir de manera individual la muerte cardiovascular, mortalidad total y la hIC.

fig1

 

Figura 2: Justificación mecanicista para investigar los inhibidores de SGLT-2 en la IC más allá de la DBT tipo 2.

fig2

CV: cardiovascular; HF, insuficiencia cardíaca; T2D, diabetes mellitus tipo 2.

 

4- Futuras direcciones

Se necesitan los resultados de varios ensayos en curso de inhibidores de SGLT-2 en la IC para evaluar completamente su potencial terapéutico en este grupo de pacientes, que presenten o no diabetes mellitus y con FE preservada o reducida.  Los estudios que se encuentran en curso se resumen en la figura 3.

De particular interés son los próximos grandes ensayos con dapagliflozina y empagliflozina. En HFrEF el estudio DAPA‐HF (Dapagliflozin And Prevention of Adverse‐outcomes in Heart Failure) presentado y publicado recientemente ha demostrado el beneficio de la dapagliflozina en pacientes con HFrEF tanto en pacientes diabéticos como en aquellos no diabéticos. El ensayo EMPEROR‐Reduced (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction). Y en  HFpEF el ensayo DELIVER (Dapagliflozin Evaluation to Improve the Lives of Patients with Preserved Ejection Fraction Heart Failure) y EMPEROR-Preserved (Empagliflozin Outcome Trial in Patients with Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction), estarán disponibles, algunos a partir del 2019, y van a ayudar a establecer si inhibidores de SGLT-2 tienen un rol en la IC independientemente de la DBT.

Un ensayo aleatorizado reciente de empagliflozina versus placebo en pacientes con diabetes tipo 2  llamado EMPA‐HEART (Effects of Empagliflozin on Cardiac Structure, Function, and Circulating Biomarkers in Patients With Type 2 Diabetes) mostró que el tratamiento con empagliflozina resultó en una reducción significativa y temprana de la regresión de masa del ventrículo izquierdo, lo que sugiere que la remodelación cardíaca inversa puede ser un posible contribuyente a los efectos cardioprotectores de los inhibidores de SGLT-2.

Respecto a los los efectos en biomarcadores específicos de IC, hemodinamia y función y estructura cardíaca, los estudios PRESERVED‐HF, DEFINE‐HF y EMBRACE ‐ HF ayudarán a dilucidar aún más los posibles efectos beneficiosos de los inhibidores de SGLT-2 sobre los resultados cardiovasculares en pacientes con y sin DBT tipo2.

La sotagliflozina, que se está investigando actualmente en el ensayo SOLOIST‐WHF, es un antagonista dual de SGLT ‐ 1 y SGLT ‐ 2. En consecuencia, la biología de este agente difiere ligeramente de los 3 inhibidores de SGLT-2 previamente estudiados hasta la fecha. Por lo tanto, es posible que la sotagliflozina exhiba algunos efectos específicos del fármaco, y será interesante ver si los efectos de seguridad y eficacia de este agente.

Además ensayos dedicados a investigar los resultados renales y cardiovasculares con inhibidores de SGLT,  como el DAPA-CKD y EMPA-KIDNEY, pueden orientar sobre el grado en que los efectos renales de los inhibidores de SGLT-2 contribuyen a los beneficios cardiovasculares.

 

Figura 3: Ensayos clínicos en curso de inhibidores de SGLT-2 en insuficiencia cardíaca

lplv

EF: fracción de eyección; LPLV: última visita del último paciente; T2D, diabetes mellitus tipo 2.

Ver link AQUI

 

Conclusión

Los inhibidores de SGLT-2 han surgido como un potencial fármaco eficaz para la prevención de la IC  en pacientes con DBT tipo 2. La evidencia es cada vez mayor acerca de su mecanismo de acción, que también podría inducir efectos benéficos combinados cardíacos y renales, y son fármacos prometedores para el tratamiento de la IC tanto para pacientes con y sin DBT,

Todavía está por verse si este prometedor fármaco se traduce en eficacia clínica, pero los resultados de ensayos en curso van a poder ayudar a proporcionar la respuesta a esta pregunta.

 

 

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