Se incluyeron 4304 pacientes en el estudio DAPA-CKD, aleatorizados en dos ramas a recibir dapagliflozina y placebo, clasificándose luego en subgrupos en función de la presencia de enfermedad cardiovascular de base.

La prevalencia de la enfermedad renal crónica  alcanza un 10 – 15% en gran parte de los países del mundo lo que la convierte en una prioridad de salud pública, dado su alto impacto en la categorización de riesgo cardiovascular y mortalidad de causa renal.  (1)

Es por ello que desde hace más de dos décadas se viene investigando diferentes estrategias sobre cómo mejorar la protección del riesgo cardiovascular en un paciente con enfermedad renal crónica, destacando el beneficio de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina en la prevención de daño renal; sin embargo el arsenal terapéutico aún era insuficiente. (2)

Es así que los inhibidores de SGLT2, inicialmente indicados como hipoglicemiantes, comenzaron a demostrar un beneficio en la reducción de eventos cardiovasculares y en la reducción de la progresión de daño renal con efecto protector contra la lesión renal aguda en personas con diabetes tipo 2. (3)

Este beneficio no era exclusivo de los pacientes diabéticos, pues como se demostró en el estudio DAP-HF alcanza también a los no diabéticos (4), sustentándose en ello surge DAPA-CKD (5, 6) que presenta a dapagliflozina como un medicamento útil en la prevención primaria y secundaria de eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad renal crónica, independientemente del diagnóstico de diabetes tipo 2.

Se incluyeron 4304 pacientes en el estudio DAPA-CKD, randomizados en dos ramas a recibir dapagliflozina 10mg y placebo, clasificándose luego en subgrupos en función de la presencia de enfermedad cardiovascular de base. Se planteó inicialmente un seguimiento de 45 meses, sin embargo ocurrió una detención precoz del ensayo clínico por el beneficio neto de dapagliflozina frente a placebo.

En el análisis de los subgrupos se observó que los participantes con enfermedad cardiovascular (56% tenía enfermedad coronaria) eran predominantemente varones, tenían mayor edad y una mayor prevalencia de factores de riesgo cardiovascular como tabaquismo y obesidad, sin embargo, los valores de tasa filtración glomerular (TFGe) y cociente albúmina-creatinina en orina fueron similares en ambos grupos independientemente de la presencia de enfermedad cardiovascular.

El objetivo primario de estudio que se planteó fue analizar un combinado de eventos compuesto por: disminución de TFGe ≥ 50%, aparición de enfermedad renal crónica y/o trasplante, y muerte por causa cardiovascular o renal. Independientemente de la asignación al tratamiento aleatorio, este combinado ocurrió en una tasa de 7.0 por 100 personas-año (IC 95%: 6.2-8.0) en los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular (prevención secundaria), en comparación con una tasa de 5.4 por 100 personas-año (IC 95%: 4.8-6.0) en pacientes sin antecedentes de enfermedad cardiovascular (prevención primaria); con un Hazard ratio (HR) de 1.24 (IC 95%: 1.04-1.48; P = 0,02).  Cuando se realiza el análisis por subgrupos, observamos que las tasas de eventos favorecieron a dapagliflozina tanto en los pacientes de prevención primaria (HR 0.61; 0.48-0.78) como secundaria (HR 0.61; IC 95%, 0.47-0.79).

En segundo lugar y como objetivo secundario, se estimó el combinado de eventos renales (disminución de TFGe ≥ 50%, aparición de enfermedad renal crónica y/o trasplante, y muerte de causa renal) que mostró una mayor incidencia en el grupo de prevención primaria en comparación con el grupo de prevención secundaria: 4.7 por 100 personas-año (IC 95% 4.2-5.4) vs 4,3 por 100 personas-año (IC 95%: 3.6 – 5.0), aunque sin significancia estadística (HR 0.87; IC 95% 0.70-1.07; P=0.18). Este hallazgo llama la atención pero se podría explicar debido a que el grupo de prevención primaria incluyó un mayor número de pacientes con enfermedad renal crónica estadio IIIB y IV. A pesar de ello, dapagliflozina redujo el riesgo de eventos renales adversos en pacientes sin enfermedad cardiovascular (HR 0.6; 0.47 – 0.79)  y con enfermedad cardiovascular (HR 0.49; 0.34-0.69), sumándose así a los obtenidos en el metaanálisis de Neuen y Jardine (3) que mostraban una reducción de eventos renales incluso en pacientes diabéticos con enfermedad crónica estadio IIIB.

También se planteó evaluar el combinado: muerte cardiovascular u hospitalización por insuficiencia cardíaca; el cual se produjo en una tasa más de 4 veces mayor en los participantes de prevención secundaria en comparación con los participantes de prevención primaria: 5.2 por 100 personas-año (IC 95%: 4.4-6.0) y 1.0 por 100 personas-año (IC  95%: 0,83 a 1,3) respectivamente (HR 4.52; IC 95%: 3.36 a 6.07; P <0,001). Una vez más en el análisis por subgrupos, los participantes del grupo prevención secundaria que recibieron dapagliflozina se beneficiaron (HR 0.70; 0.52-0.94) y aunque obtiene resultados favorables en participantes del grupo de prevención primaria no se alcanza significancia estadística (HR 0.67; 0.40-1.13). Esta reducción del riesgo se debe principalmente al componente de hospitalización por insuficiencia cardíaca que favorece a dapagliflozina en pacientes con enfermedad cardiovascular (HR 0.54; 0.35-082) y pacientes sin enfermedad cardiovascular (HR 0.31; 0.10-0.94), no ocurriendo lo mismo en el componente de reducción de la muerte cardiovascular donde no fue estadísticamente significativa.

El riesgo diferencial es de 3 a 5 veces mayor entre los grupos de prevención primaria y secundaria de DAPA-CKD, mucho más que los obtenidos en CREDENCE (2 veces mayor), probablemente este hallazgo se deba al menor porcentaje de pacientes diabéticos en DAPA-CKD (60%) y a la inclusión de insuficiencia cardiaca como enfermedad cardiovascular inicial. (7,8)

Esta reducción del riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca en pacientes de prevención primaria y secundaria con el uso de dapagliflozina no sólo consolida la evidencia del beneficio de los inhibidores de SGLT2 sobre la insuficiencia cardíaca independientemente de la enfermedad ateroesclerótica de fondo (9) sino que  además, amplía su uso en la prevención de insuficiencia cardiaca en pacientes con enfermedad renal crónica sin diabetes o sin enfermedad cardiovascular de base.

DAPA-CKD además evalúa el combinado de eventos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular), el cual como era de esperarse, se produjo en una tasa mayor en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular en comparación con aquellos sin la misma: 5,4 por 100 personas-año (IC 95%: 4.6-6.2) y 1.6 por 100 personas-año (IC 95%: 1,3-2,0) (HR 3,10; IC 95%: 2,41-4,00; P <0,001). Sin embargo, a diferencia de los objetivos previos, la dapagliflozina no redujo significativamente el riesgo de presentación de este compuesto. Y esta es una de las diferencias con respecto a los resultados obtenidos en CREDENCE, donde sí se observó la reducción de eventos cardiovasculares mayores. La explicación probable de esta diferencia es la falta de poder estadístico, pues el doble de pacientes en CREDENCE experimentaron al menos uno de estos eventos, en comparación con DAPA-CKD, lo que refleja la mayor proporción de pacientes con enfermedad cardiovascular basal (50,4% vs 37,4%) y diabetes (100% vs 60,3%) en CREDENCE. (7,8)

La mortalidad por cualquier causa también se produjo con más frecuencia en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular, en comparación con aquellos que no la tenían: 4,6 por 100 personas- año (IC 95% 3.9-5.3) y 1,5 por 100 personas- año (IC del 95%: 1.2-1.8) (HR 2,90; IC 95%: 2,22-3,78; P <0,001). Dapagliflozina también obtuvo ventaja respecto al placebo en el grupo de prevención primaria (HR: 0.63; 0.41 – 0.98) y prevención secundaria (HR: 0.70; 0.51 – 0.95). Este hallazgo respalda los resultados de DAPA-HF y extiende otro beneficio clínico para las personas con enfermedad renal crónica sin diabetes y sin enfermedad cardiovascular.

Adicionalmente se plantearon dos objetivos Post-Hoc para evaluar los resultados de compuestos cardiovasculares y cardiorrenales:

Hubo menor frecuencia de presentación del compuesto cardiovascular ampliado (muerte por causas cardiovasculares, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular u hospitalización por falla) en pacientes       que tomaron dapagliflozina tanto en el grupo de prevención secundaria (HR 0.80; 0.62-1.03) como en participantes de prevención primaria (HR 0.73; 0.50-1.08)

Se creyó conveniente además determinar el impacto de dapagliflozina sobre el “compuesto cardiorrenal” (muerte por cualquier causa, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por insuficiencia cardíaca o enfermedad renal en etapa terminal) pues refleja la carga general de enfermedad que enfrentan los pacientes con enfermedad renal crónica, evidenciando también una menor frecuencia de presentación bien sea en prevención secundaria  (HR 0.72; 0.58-0.89) o prevención primaria (HR 0,68; 0.54-0.85) (Figura 3).  El número de pacientes necesarios a tratar (NNT) durante la duración del ensayo para evitar que uno experimentara este amplio criterio de valoración fue de 21 (IC 95%: 15, 38) en la población general; en pacientes en prevención primaria el NNT fue de 24 (IC 95%: 15, 53) y en pacientes de prevención fue 17 (IC 95%: 10, 58).

Dapagliflozina cuenta con buen perfil de seguridad con tasas de eventos adversos en general bajas y similares en los subgrupos de prevención primaria y secundaria; y aunque la amputación se presentó más ocurrió más a menudo en participantes con antecedentes de enfermedad cardiovascular no tuvo relación con la administración de este medicamento.

Los resultados presentados anteriormente demuestran que dapagliflozina es un medicamento renoprotector eficaz y seguro, a tener en cuenta desde las etapas iniciales de los pacientes con enfermedad renal crónica pues permite reducir el riesgo de eventos renales adversos, la hospitalización por insuficiencia cardíaca y la mortalidad por cualquier causa, independientemente de los antecedentes de enfermedad cardiovascular.

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BIBLIOGRAFÍA

1)Michele Provenzano, Giuseppe Coppolino, et al. Epidemiology of cardiovascular risk in chronic kidney disease patients: the real silent killer. Rev. Cardiovasc. Med. 2019 vol. 20(4), 209–220.

2)Rhee JJ, Jardine MJ, Chertow GM, Mahaffey KW. Dedicated kidney disease-focused outcome trials with sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors: Lessons from CREDENCE and expectations from DAPA-HF, DAPA-CKD, and EMPA-KIDNEY. Diabetes Obes Metab. 2020; 22(Suppl. 1):46–54.

3)Brendon L Neuen, Tamara Young, Hiddo J L Heerspink, et al. SGLT2 inhibitors for the prevention of kidney failure in patients with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7: 845–854.

4)McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, Køber L, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019; 381:1995-2008.

5)Hiddo J.L. Heerspink, Bergur V. Stefánsson, Ricardo Correa‑Rotter, et al; DAPA-CKD trial Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020

6)McMurray et al. Effect of Dapagliflozin on Clinical Outcomes in Patients with Chronic Kidney Disease, With and Without Cardiovascular Disease. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.051675

7)Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, et al; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019; 380: 2295-2306.

8)Mahaffey KW, Jardine MJ, Bompoint S, Cannon CP, Neal B, Heerspink HJL, Charytan DM, Edwards R, Agarwal R, Bakris G, et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes Mellitus and Chronic Kidney Disease in Primary and Secondary Cardiovascular Prevention Groups. Circulation. 2019; 140: 739-750.

9)Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, Im K, Goodrich EL, Bonaca MP, Mosenzon O, Kato ET, Cahn A, Furtado RHM, et al. SGLT2 inhibitors for primary and secondary prevention of cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019; 393: 31-39.