Se define entonces “cardiotoxicidad oculta” a la toxicidad cardiovascular que provoca un fármaco sobre el miocardio enfermo, no detectable en los estudios pre-clínicos actuales.

Introducción, concepto de cardiotoxicidad oculta

Más de 400 fármacos fueron retirados en las últimas décadas por la aparición de efectos adversos graves que no fueron constatados en las fases iniciales de investigación, y muchos de ellos fueron por toxicidad cardíaca.

En la actualidad, cuando se investiga el desarrollo de una nueva molécula para alguna afección  clínica cardíaca o no cardíaca, se realiza un análisis de su posible “cardiotoxicidad”, pero sólo se analiza el efecto electrofisiológico del fármaco sobre algunas corrientes iónicas en tejido cardíaco o animales sanos. Esto parece un grave error de concepto, ya que en los humanos con enfermedades y comorbilidades, así como los polimedicados, puede exisitir diferente activación de las corrientes iónicas, alteraciones en las mitocondrias y en el acople excitación-contracción de los miocardiocitos, así como alteraciones en el intersticio y matríz extracelular.

Se define entonces “cardiotoxicidad oculta” a la toxicidad cardiovascular que provoca un fármaco sobre el miocardio enfermo, no detectable en los estudios pre-clínicos actuales. Este concepto tiene una gran relevancia ya que de ser considerado, optimizaría el desarrollo de fármacos.

Arritmias inducidas por fármacos

Mecanismos clásicos: Durante la isquemia miocárdica, así como luego de un infarto, pueden existir regiones con conducción eléctrica anormal, alteraciones en las uniones intracelulares, y pos-despolarizaciones precoces, atribuidas a fibrosis, alteraciones en las conexinas, o en las corrientes de sodio y potasio. Todo ello lleva a inducir o propagar las arritmias por reentradas, principalmente torsión de puntas. Algunos ejemplos de este mecanismo podrían ser el uso de inhibidores COX-2 y de bloqueantes dopaminérgicos D2 (domperidona, metoclopramida), así como los fármacos que modulan el hERG (human ether-a-go-go related gene, también llamado gen KCNH2, que codifica una proteína estructural del canal de potasio responsable de la corriente I_Kr de repolarización en fases 2-3 del potencial de acción).

Concepto de “reserva de repolarización”: la repolarización se lleva a cabo por diferentes corrientes de salida de potasio, pero alguna de ellas puede encontrarse alterada y no se observa en el electrocardiograma de superficie al evaluar el intervalo QT ya que las demás corrientes (I_KS I_K1 I_Kur) pueden “compensar” la salida de potasio. La combinación de alteraciones congénitas o farmacológicas en los canales de potasio, con enfermedades cardíacas estructurales adquiridas, puede llevar a una reducción en la reserva de repolarización. Ante esta situación, algún fármaco no cardiovascular considerado inocuo podría modificar mínimamente las corrientes de potasio y desencadenar arritmias ventriculares y muerte súbita.

Otros potenciales mecanismos celulares de arritmogénesis: alteraciones en el intercambiador sodio-calcio de la membrana externa, alteraciones en la corriente “funny” o If del nodo sinusal, salida espontánea de calcio desde el retículo sarcoplásmico (dicho mecanismo puede provocar arritmias por pos-despolarizaciones tardías).

La evaluación de “seguridad electrofisiológica” de un fármaco en fases clínicas o preclínicas, actualmente se centra en la evaluación de hERG y la medición de la repolarización desde líneas celulares aisladas pasando por modelos animales sanos (que no tienen exactamente los mismos canales iónicos) hasta voluntarios humanos sanos. El intervalo QT o el cociente T pico-T fin en sujetos sanos parecen no ser suficientes para aseverar que una cierta molécula no provocará arritmias. Queda reflejada así la necesidad no resuelta de desarrollar modelos que representen a los sujetos vulnerables, desde la etapa pre-clínica de investigación.

Disfunción ventricular y daño irreversible de los miocardiocitos:

Los mecanismos de daño celular podrían ser: alteración en el acople excitación-contracción, en la homeostasis del calcio, o en la función mitocondrial. Los mecanismos de muerte celular pueden ser necrosis (cuando la energía necesaria para mantener las corrientes a través de la membrana no es suficiente), apoptosis (proceso programado y dependiente de ATP, activado por caspasas y atribuido a daño en la membrana mitocondrial o inducido por la estimulación de los receptores de factores de necrosis tisular), necroptosis (mecanismo independiente de caspasas), o autofagia parcial (mecanismo de supervivencia cuya activación excesiva puede llevar a la muerte celular). Además, a nivel macro, se describen alteraciones en la matríz extracelular y en la unión intercelular, en la frecuencia cardíaca, y en las condiciones de carga. Estos mecanismos de cardiotoxicidad oculta no son tenidos en cuenta en el desarrollo actual de fármacos.

Daño vascular directo y cardiotoxicidad manifiesta: La inhibición de la COX-2 en las células endoteliales y en el músculo liso vascular provoca aterogénesis, calcificación, e infiltrado linfocitario, independientemente de los niveles de colesterol. Esta inhibición de la COX-2 puede provocar hipertensión, incremento en la reactividad plaquetaria, y daño vascular. Particularmente el diclofenac puede provocar incremento en los radicales libres del oxígeno por daño mitocondrial.

Daño miocárdico: diversos quimioterápicos desde los más conocidos como las antraciclinas, hasta nuevos anticuerpos monoclonales pueden provocar daño miocárdico tiempo o dosis – dependiente, incluso años después de su administración. El mecanismo de injuria por antraciclinas parece relacionarse con una sobrecarga en el hierro mitocondrial. Uno de los mediadores finales de la cadena de daño mitocondrial es PARP-1 (poli ADP ribosa polimerasa 1), y dicha enzima es diana de quimioterápicos que pueden potencialmente mitigar el daño de las antraciclinas (por ejemplo, olaparib).

A futuro: Nuevas maneras de evaluar la cardiotoxicidad oculta

Se deben diseñar métodos para la detección preclínica de estas variables. Un ejemplo es el uso del tejido cardíaco tridimensional derivado de células madre pluripotenciales (3D-hiPSC-CT), o combinación de este último con la evaluación del calcio intracelular, de hERG, de las corrientes de membrana, de los niveles de microARN. Sin embargo, aún con el mayor esfuerzo y sofisticación, no se pueden evaluar de dicha manera las comorbilidades puntuales o los fármacos concomitantes. Si bien esto parece costoso y podría incrementar el tiempo de investigación, potencialmente podría llevar a: ahorro final de costos por parte de la industria farmacéutica (detendría en una fase más precoz la investigación de moléculas potencialmente dañinas); incrementaría la tasa de éxito en el desarrollo de fármacos al evitar la inclusión de los sujetos más susceptibles a toxicidad oculta; y finalmente protegería a los pacientes al evitar la exposición a probables agentes cardiotóxicos.

En conclusión, se ha demostrado la relevancia de la cardiotoxicidad oculta, su difícil evaluación precoz, y el potencial beneficio de su pesquisa, tanto para los pacientes como para la industria farmacéutica. Hasta contar con métodos más fidedignos de evaluación de la seguridad cardiovascular de nuevas moléculas, continúa siendo imprescindible el reporte correcto de eventos adversos de cualquier tipo en la fase 3, así como la fase 4, la cual a opinión de quien escribe, debe ser más rigurosa y controlada por las agencias nacionales de regulación de fármacos.

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