RESUMEN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS MÁS RELEVANTES –2da Parte

Valor HCM: Mavacamten en pacientes con miocardiopatía hipertrófica severamente sintomáticos

Mavacamten es una molécula desarrollada específicamente para el tratamiento de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica. Actúa reduciendo el número de puentes actina-miosina que generan la contracción sarcomérica. Esto lo logra por afectar la estructura de la cabeza de la miosina llevándolo hacia un estado “apagado”. El efecto directo es atenuar la contractilidad, pero, desde el punto de vista biológico, secundariamente generaría una reducción de todos fenómenos asociados como hipertrofia septal, mejoría de la relajación ventricular y la fibrosis miocárdica.

En el estudio VALOR, un total de 112 pacientes fueron randomizados a recibir mavacamten o a placebo durante 16 semanas con el objetivo primario de evaluar si les permitía salir de indicación de terapia de reducción septal (miomectomía quirúrgica o alcoholización septal). Los pacientes recibieron una dosis de mavacamten de 5 mg que fue ajustada (hasta 15 mg) en base a mediciones de fracción de eyección y el gradiente del tracto de salida del ventrículo izquierdo.

Los resultados mostraron que el 82 % de los asignados a mavacamten salieron de indicación de intervención (frente al 23 % de placebo, p=0.0001).  Se observó una mejoría significativa en la clase funcional NYHA en los pacientes del grupo de mavacamten, en comparación con aquellos del grupo de placebo, 63% mejoría en 1 o más clases y 27% en dos o más clases funcionales en comparación con el basal. El gradiente pasó de 51 mmHg de promedio a 14 y el NT pro BNP de 724 a 258 ng/l.

Desde el punto de vista de seguridad, el uso de este “inotrópico negativo” se asoció a una caída no significativa de la fracción de eyección (68 % a 65 %) con sólo 2 pacientes que suspendieron la medicación por caída de la fracción de eyección por debajo de 50 % (efecto temporal).

Los autores concluyen:

-Esta nueva evidencia demuestra el beneficio del mavacamten en pacientes severamente sintomáticos, evitando en muchos de ellos la necesidad de un tratamiento invasivo.

-Se suma a la información previa de Mavacamten apoyando su utilización en MCH

 Bentracimab como reversor de Ticagrelor

Los efectos antiplaquetarios de ticagrelor no pueden revertirse con una transfusión de plaquetas. Por lo tanto, la utilidad de contar con un agente reversor de este fármaco sería muy bienvenida por nuestros pacientes.

Bentracimab es un fragmento de anticuerpo monoclonal de inmunoglobina humana recombinante G1 intravenoso que se une reversiblemente al ticagrelor libre con «alta afinidad y especificidad». Ticagrelor se une reversiblemente al receptor, inhibiendo la activación plaquetaria al evitar que el ADP emita señales a través del receptor P2Y12. Bentracimab, se une al ticagrelor, lo que permite una vez más que el ADP active las plaquetas mientras que el complejo bentracimab-ticagrelor se elimina de la sangre.

Este ensayo de fase IIb, doble ciego, controlado con placebo, se realizó en un total de 205 voluntarios, de 50 a 80 años, que fueron tratados previamente con ticagrelor y aspirina durante 48 horas. De estos, 154 fueron aleatorizados para recibir 18 gramos de bentracimab en bolo más infusión, y 51 recibieron placebo.

El criterio principal de valoración final fue el porcentaje de inhibición plaquetaria evaluado mediante la prueba de reactividad plaquetaria VerifyNow (PRU), mientras que el criterio secundario fue el porcentaje de inhibición plaquetaria evaluado mediante la prueba del índice de reactividad plaquetaria de fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP PRI). Ambos criterios de valoración se midieron hasta 4 horas después de la dosis.

Los resultados mostraron que ambos criterios de valoración demostraron una reversión «altamente significativa» del efecto de ticagrelor. La función plaquetaria se restauró «esencialmente a la línea de base» inmediatamente después del bolo, y se observó una reversión significativa 5 minutos después del inicio de la infusión de bentracimab.

El efecto de la función plaquetaria restaurada se mantuvo durante todo el período de infusión, y su duración total fue dependiente, con una duración de 20 a 24 horas.

No hubo evidencia de rebote de la actividad plaquetaria según lo evaluado por los niveles de P-selectina o el volumen medio de plaquetas.

En términos de seguridad, el 37,7 % del grupo de bentracimab y el 41,2 % de los sujetos que recibieron placebo experimentaron al menos un efecto adverso del tratamiento, aunque ninguno se consideró relacionado con bentracimab.

Los autores concluyen:

-Según estos datos, el bentracimab parece ser una opción muy prometedora para revertir el ticagrelor.

-La evaluación del efecto clínico de bentracimab en pacientes tratados con ticagrelor que necesitan una intervención invasiva urgente y sangrado no controlado está siendo estudiada en el estudio de Fase III REVERSE-IT. Hoy en día los resultados de este estudio son muy prometedores, ya que el análisis interino encontró que las tasas de hemostasia efectiva se adjudicaron como «buenas o excelentes» en más del 90 % de los casos.

Impacto de la Revascularización completa en la calidad de vida Subanálisis de COMPLETE

Los beneficios de la revascularización completa en términos de reducción de eventos en pacientes con infarto con elevación del segmento ST (STEMI), fueron claramente demostrados en el estudio COMPLETE.  En este subanálisis, los autores se propusieron evaluar beneficios en términos de calidad de vida. En el estudio se asignaron al azar a 4041 pacientes con STEMI y enfermedad de más de un vaso que se habían sometido con éxito a una angioplastia coronaria (ATC) primaria de la lesión culpable para recibir una estrategia de revascularización completa con ATC de todas las lesiones no culpables angiográficamente significativas, o para no revascularizar más.

La calidad de vida relacionada con la salud se evaluó al inicio, a los 6 meses y a los 3 años con el uso del Cuestionario de angina de Seattle (SAQ). El resultado primario fue la frecuencia de la angina medida mediante el SAQ (en el que las puntuaciones varían de 0 a 100, donde las puntuaciones más altas indican un mejor alivio de la angina).

Al inicio del estudio, aproximadamente el 50 % de los pacientes estaban libres de angina. A los 3 años de seguimiento, la puntuación de frecuencia de angina SAQ promedio fue de 97,1 puntos en el grupo de revascularización completa (un aumento promedio de 9,8 puntos desde el inicio, P <0,001). En el grupo que sólo trató el vaso culpable, la puntuación SAQ promedio fue de 96,3 (un aumento promedio de 8,6 puntos desde el inicio, P <0,001).

En una mediana de seguimiento de 3 años, una mayor proporción de pacientes estaban libres de angina en el grupo de revascularización completa que en el grupo de lesión culpable solamente, 87,5 % versus 84,3 %, respectivamente (P = 0,008). Esto dio como resultado una diferencia absoluta en la angina residual del 3,21 % (P = 0,013) y se tradujo en un número necesario a tratar de 31 pacientes para evitar que un paciente sufriera angina en un seguimiento promedio de 3 años.

Los autores concluyen:

-La carga total de angina desde la aleatorización hasta el seguimiento (incluidos todos los eventos relacionados con la angina y la angina residual al final del estudio) se redujo sustancialmente con la revascularización completa.

-Es interesante resaltar que un porcentaje superior al 10 % persisten con angina a pesar de la revascularización completa.

DIAMOND trial: Patiromer para el tratamiento de la hiperpotasemia en sujetos que reciben inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS) para la insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida

Los RAAS (IECA, ARA2, ARNis, Espironolactona y Eplerenona) se asocian con un mayor riesgo de hiperpotasemia, particularmente entre pacientes mayores y aquellos con enfermedad renal crónica (ERC) y/o diabetes concomitantes.

La hiperpotasemia, e incluso el riesgo percibido de hiperpotasemia, se asocia con el uso subóptimo de RAAS, en particular, el uso subóptimo de antagonistas de los receptores de mineralocorticoides (MRA)

Patiromer es un nuevo quelante de potasio (K+), que es bien tolerado y eficaz en el tratamiento de la hiperpotasemia y el mantenimiento de la normopotasemia

Ensayos anteriores sugieren que patiromer también puede permitir el uso de RAAS, pero la experiencia en pacientes con insuficiencia cardíaca es limitada.

El ensayo DIAMOND se diseñó para evaluar si, patiromer en pacientes con HFrEF, con hiperpotasemia actual o con antecedentes debido a la terapia con RAASi, puede controlar simultáneamente los niveles de K+, permitir una terapia óptima con RAASi y mejorar los resultados clínicos.

Se incluyeron pacientes con insuficiencia cardíaca en clase funcional II-IV con fracción de eyección menor o igual al 40 % con clearence de creatinina superior al 30 % y que tuviesen hiperkalemia al ingreso (potasio mayor de 5) recibiendo algún RAAS o historia de hiperkalemia mientras recibían RAAS en el último año que obligase a su suspensión.

El punto final primario fueron los niveles de potasio al final del estudio. El secundario el tiempo al primer evento de hiperkalemia, el porcentaje de pacientes con reducción de MRA, los eventos reportados de hiperkalemia y el win ratio morbilidad-moratlidad ajustado por hiperkalemia.

Se randomizaron 878 pacientes a recibir patiromer o placebo, con una edad media de 67 años, una fracción de eyección promedio de 33 %, siendo isquémicos necróticos en el 71%. El 40 % tenía hiperkalemia al ingreso y el resto historia de la misma. El 54 % usaba IECA, el 29 % ARA2, el 16 % ARNis, 97 % BB, 99 % MRAs y 6 % ISGLT2.

Los resultados mostraron que los niveles de potasio fueron significativamente más bajos en el grupo patiromer vs placebo (-0.10 mEq p=0.001). El evento hiperkalemia ocurrió en el 13.9 % de los pacientes con patiromer vs el 19.4 % con placebo (HR 0.63). La reducción de la dosis de MRA ocurrió en el 13.9 % de los pacientes con patiromer vs el 18.9 % con placebo (HR 0.62, p=0.006). El análisis mostró un win ratio para morbi mortalidad asociada a la hiperkalemia de 1.53 a favor de patiromer. Individualmente no se evidenciaron diferencias en mortalidad cardiovascular ni hospitalizaciones cardiovasculares.

En el análisis de subgrupos el beneficio fue homogéneo en todos ellos, con excepción del subgrupo con ClCr de menos de 45 ml/min donde el beneficio fue mayor que en los de mas de 45ml/min.

En cuanto a la tolerabilidad, la tasa de eventos adversos fue de 73 % en patiromer y 74% en placebo, con una númericamente mayor tasa de constipación y diarrea con patiromer, así como de hipokalemia (potasio menor a 3.5, 1.6 % para patiromer y 0.7% para placebo)

Los autores concluyen:

-La mayoría de los pacientes (84,6 %) con HFrEF e hiperpotasemia relacionada con RAAS podrían alcanzar dosis óptimas de SRAA, incluida un MRA, cuando se tratan con patiromer y mantienen niveles séricos normales de K+.

-Patiromer se asoció con una menor incidencia de eventos de hiperpotasemia y una mayor proporción de pacientes que se mantuvieron con MRA en dosis objetivo.

PACIFIC AF: Asundexian vs Apixabán en un estudio en Fase II

El uso de anticoagulantes orales de acción directa para la prevención del accidente cerebrovascular (ACV) en la fibrilación auricular (FA) está limitado en la mayoría de las veces por preocupaciones sobre el riesgo de sangrado. Asundexian, un nuevo inhibidor oral del factor XIa (FXIa) de la coagulación activado por molécula pequeña, podría reducir el riesgo de trombosis con un efecto mínimo sobre la hemostasia. El objetivo de este estudio fue determinar la dosis óptima de asundexian y comparar la incidencia de sangrado con la de apixabán en pacientes con fibrilación auricular.

En este ensayo aleatorizado, doble ciego, de fase 2 de búsqueda de dosis, compararon una dosis de 20 mg o 50 mg de asundexian una vez al día con apixaban 5 mg dos veces al día en pacientes de 45 años o más con fibrilación auricular, una puntuación CHA2DS2-VASc de al menos 2 si es hombre o al menos 3 si es mujer, y un riesgo incrementado de sangrado.

El criterio principal de valoración fue la combinación de hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante según Criterios de la Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasia, evaluados en todos los pacientes que tomaron al menos una dosis de

estudio de medicación.

Entre el 30 de enero de 2020 y el 21 de junio de 2021, se inscribieron 862 pacientes. 755 fueron asignados al azar a tratamiento durante 12 semanas. La edad media de los participantes fue de 73,7 años (DE 8,3), 309 (41%) eran mujeres, 216 (29%) padecían enfermedad renal crónica, y la puntuación media de CHA2DS2-VASc fue de 3,9 (1,3).

Asundexian 20 mg dio como resultado una inhibición del 81% de actividad de FXIa en concentraciones mínimas y 90 % de inhibición en concentraciones máximas; asundexian 50 mg resultó en 92 % de inhibición en concentraciones mínimas y 94 % de inhibición en concentraciones máximas.

La tasa de ocurrencia de cualquier evento adverso fue similar en los tres grupos de tratamiento: 118 (47 %) con asundexian 20 mg, 120 (47%) con asundexian 50 mg y 122 (49%) con apixabán.

La razón de proporciones de incidencia para el evento primario de valoración para asundexian una vez al día versus apixabán dos veces al día fue 0,33 (IC del 90 % 0,09–0,97) para el pool asundexian, 0·50 (0·14–1·68) para asundexian 20 mg, y 0·16 (0·01–0·99) para aundexian 50 mg. Asundexian se asoció a reducción de sangrados mayores y menores.

Los autores concluyen:

-Los resultados son altamente prometedores para el futuro de esta droga. Esta información estimula el desarrollo pronto de estudios en fase III.

PROMPT Trial: Estrategias para aumentar la prescripción de medicación recomendada por guías en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Es sabido que la adherencia a las recomendaciones de las guías para el tratamiento de los pacientes con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida (ICFEr) mejora la evolución de estos. Se han desarrollado múltiples estrategias para fomentar la adherencia a dichas recomendaciones de las guías (GDMT).

El objetivo de este trabajo fue evaluar el impacto de un sistema electrónico generador de alertas para los pacientes cuando los mismos no están recibiendo la medicación según GDMT. Para ello se aleatorizaron 1310 pacientes con datos en historia clínica electrónica a recibir esta alerta vs no hacerlo. Las alertas consistían en informar el grupo de medicamentos faltantes, así como los argumentos para su utilización.

La edad media de los pacientes fue de 72 años, con un 31 % de mujeres, una fracción de eyección promedio de 32 %, un uso de BB de 84 %, IECA/ARA o ARNI de 71 %, MRA de 29 % e iSGLT2 del 11%.

Los resultados mostraron que el grupo que recibía alertas presentó al fin del período de 30 días de seguimiento un aumento significativo en la utilización de GDMT, con un mayor impacto en el campo de los BB. De todas maneras, el estudio no fue diseñado para analizar el impacto en los fármacos individuales y numéricamente el aumento de la prescripción ocurrió en todos.

Los autores concluyen:

-Una alerta personalizada activada a través de un sistema electrónico durante las visitas al consultorio llevó a un número significativamente mayor de pacientes con ICFEr en GDMT apropiado.

-Esta herramienta de bajo costo se puede integrar rápidamente a todos los sistemas electrónicos en los sistemas integrados de atención médica y conducir a mejoras generalizadas en la atención de pacientes con insuficiencia cardíaca.