Los avances tecnológicos en la terapéutica del infarto agudo de miocardio, desde nuevas generaciones de stents hasta fármacos con gran capacidad de bajar LDLc, han logrado disminuir francamente el riesgo cardiovascular de los pacientes en prevención secundaria. Sin embargo, a pesar de todo esto, sigue existiendo un riesgo residual, que determina que a 2 años, 1 de cada 5 pacientes vuelva a tener un evento cardiovascular.

Este riesgo residual obedece a múltiples factores, como por ejemplo la inflamación, el colesterol remanente, la falta de adherencia terapéutica, y otros que aún desconocemos. Uno de estos mecanismos se relaciona con el llamado “transporte reverso de colesterol”. Este proceso implica que el colesterol en exceso de los tejidos periféricos sea transportado nuevamente al hígado, y está mediado principalmente por por la Apolipoproteína A1, el componente principal de las HDL (1). En los pacientes que padecen un infarto agudo de miocardio, este transporte reverso está impedido, con una reducción en la transferencia de lípidos a las HDL y en la capacidad de las mismas de generar eflujo de colesterol, y esta disfunción está asociada directamente con el riesgo de eventos cardiovasculares (2,3).

De esta manera surge la hipótesis del estudio AEGIS-II presentado en el congreso ACC24: ¿Si pudiéramos mejorar esta capacidad de eflujo de colesterol en el período más vulnerable post IAM, podríamos reducir el riesgo residual?

El estudio utilizó una ApoA1 derivada de plasma humano llamada CSL112, formulada especialmente para poder ser administrada de forma endovenosa. Los estudios de fases previas demostraron un claro aumento en las ApoA1 y en la capacidad de eflujo de colesterol de las HDL tras la administración de esta droga (4). Se postuló entonces que la administración de CSL112 de forma semanal, durante el primer mes post IAM, podría reducir el riesgo de eventos cardiovasculares, definidio con un punto final primario combinado de infarto agudo de miocardio, ACV o muerte cardiovascular a 90 días.

Los pacientes incluídos en el trabajo eran mayores de 18 años con un IAM tipo I, que además tuvieran enfermedad de múltiples vasos y evidencia adicional de riesgo aumentado: tratamiento farmacológico para diabetes, edad > 65 años, IAM previo o enfermedad vascular periférica. Al año de inicio del protocolo se realizó una adenda al mismo, requieriendo que tuvieran el primer criterio de riesgo, o en caso contrario 2 de los restantes. Se excluyeron pacientes con enfermedad hepatobiliar, inestabilidad hemodinámica, Fey < 30%, GFR < 30ml/min/1.73m2, o necesidad de CRM.

Se incluyeron 18.226 pacientes en el estudio, con una edad promedio de 65.5 años, y mayoría de sexo masculino. Aproximadamente la mitad ingresaron por IAM con supradesnivel del ST, y la otra mitad sin ST. Casi 70% de los pacientes eran diabéticos en tratamiento.

Al analizar el punto final primario, no se observaron diferencias en cuanto al riesgo de eventos cardiovasculares, sucediendo un evento en el 4.8% del grupo tratamiento y el 5.2% del grupo control (p=0.24). Por este motivo, y al preespecificar un análisis jerárquico de los puntos secundarios, todos los siguientes análisis son considerados exploratorios.

Se observó una reducción, exploratoria, del riesgo de IAM a 1 año de 10%, aunque al borde de la significancia. No hubo diferencias en el resto de los puntos individuales que componían el punto final primario. La tasa de eventos adversos fue similar en los dos grupos, con la excepción de insuficiencia renal aguda que fue mayor en el grupo placebo, y los trastornos inmunológicos que fueron muy infrecuentes pero sucedieron más en el grupo tratamiento.

En definitiva, un golpe más que parece enterrar la teoría de las HDL para reducción de riesgo cardiovascular. Ya los estudios con inhibidores de la CETP que aumentaban francamente los niveles de HDL no habían sido beneficiosos, y éste estudio muestra que la mejora funcional de las mismas tampoco lo es. Se plantean de todas maneras algunas dudas que podrían haber limitado la capacidad del estudio para encontrar un beneficio, por ejemplo: ¿Se debería haber medido el eflujo de colesterol a los pacientes pre y post tratamiento? ¿No debería haber sido un criterio de inclusión el encontrar un eflujo disminuido? ¿Alcanza con sólo 4 infusiones? Por el momento, son solo hipótesis que difícilmente se testeen en el corto plazo.

Ver link aqui

Referencias:

Tall AR. Cholesterol efflux pathways and other potential mechanisms involved in the athero-protective effect of high density lipoproteins. J Intern Med 2008; 263:256-73

Soares AAS, Tavoni TM, de Faria EC, et al. HDL acceptor capacities for cholesterol efflux from macrophages and lipid transfer are both acutely reduced after myocardial infarction. Clin Chim Acta 2018;478: 51-6.

Lee JJ, Chi G, Fitzgerald C, et al. Cholesterol efflux capacity and its association with adverse cardiovascular events: a systematic review and meta-analysis. Front Cardiovasc Med 2021;8:774418

Diditchenko S, Gille A, Pragst I, et al. Novel formulation of a reconstituted highdensity lipoprotein (CSL112) dramatically enhances ABCA1-dependent cholesterol efflux. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2013; 33:2202-11