Hay evidencia robusta que el tratamiento reductor del colesterol de alta intensidad reduce la tasa de eventos cardiovasculares en personas menores de 75 años que ya han tenido un síndrome coronario agudo previo (prevención secundaria) (1).  Sin embargo, la evidencia de beneficio de tratamiento intensivo en las personas de mayor edad es más limitada. Con excepción del estudio  PROSPER (2), en general los grandes estudios aleatorizados no han incluido números significativos de personas de mayor edad, motivo por el cual se ha puesto en duda poder extender los resultados a estas poblaciones. Asimismo habían surgido algunas preocupaciones en el sentido de que el empleo de tratamiento hipolipemiante intensivo en las personas mayores podría estar asociado a un riesgo más elevado de eventos adversos, dado que precisamente en el estudio PROSPER la incidencia de cáncer de reciente diagnóstico fue más frecuente en el grupo asignado a  recibir pravastatina. En la actualidad, la mayoría de las guías de tratamiento de pacientes mayores de 75 años consideran razonable iniciar estatinas en moderada o hasta en alta intensidad para prevención secundaria en forma menos taxativa (Indicación clase IIa – Nivel de evidencia B-R). Para decidir, se recomienda evaluar el potencial de reducción del riesgo, los posibles efectos adversos e interacciones con otras medicaciones, como así también la fragilidad y las preferencias del paciente. Se insiste que estas consideraciones sean discutidas entre médico y paciente para que la decisión terapéutica sea compartida. En prevención primaria se acepta la razonabilidad del uso de estatinas en moderada intensidad, pero también consideran aceptables la toma de decisión de no prescribir estatinas o inclusive de suspenderlas si se estableciera que los potenciales riesgos podrían superar los supuestos beneficios. Actualmente en casos de incertidumbre se sugiere definir realizando una determinación del escore de calcio coronario (CAC). (3)

Un nuevo meta-análisis reciente que incluyó la evaluación de 14.483 participantes mayores de 75 años al momento de aleatorización, ha reportado que después de un seguimiento de 4,9 años, el tratamiento hipolipemiante logra una disminución significativa de eventos vasculares mayores de alrededor de un 20% por cada 39 mg/dL (1 mmol/L) de reducción de C-LDL.  Contrariamente a las preocupaciones previas sobre la seguridad de esta terapéutica en personas de mayor edad, no se registraron mayores efectos adversos en términos de cáncer o de mortalidad no vascular para cualquier grupo etario. Se señala que los grupos de mayor edad están desproporcionadamente representados, especialmente en estudios de insuficiencia cardíaca y de diálisis (que por otra parte no han demostrado un beneficio con la terapéutica con estatinas). Se encontró reducciones significativas de los eventos coronarios mayores en todos los grupos etarios, incluyendo los mayores de 75 años, pero persistía una tendencia a una menor reducción relativa del riesgo con el aumento de la edad (inclusive aún después de excluir los estudios de insuficiencia cardíaca y de diálisis). Sin embargo, se hace la salvedad que de la misma manera que el riesgo absoluto de eventos es mayor en la personas de más edad, los beneficios absolutos son similares o hasta mayores que en los más jóvenes. Se observó una eficacia significativa para todos los pacientes de cualquier edad con enfermedad vascular previa, mientras que hubo una tendencia hacia una menor reducción del riesgo relativo con el aumento de la edad en el contexto de prevención primaria, si bien el número de estos participantes mayores fue insuficiente para efectuar una evaluación más confiable. (4)

En estos días, Bach y col. (5) han publicado el análisis retrospectivo predeterminado de subgrupos por edad del estudio IMPROVE-IT.  Originariamente el estudio IMPROVE-IT (6) incorporó sin límite de edad a pacientes que habían tenido dentro de los 10 días precedentes un síndrome coronario agudo y que presentaban un nivel de C-LDL de por lo menos 50 mg/dL y no mayor de 125 mg/dL si no recibían medicación hipolipemiante o no mayor de 100 mg/dL si ya estaban recibiendo medicación. Los pacientes fueron aleatorizados en una relación 1:1 a recibir diariamente simvastatina 40 mg mas ezetimibe 10 mg, o simvastatina 40 mg mas placebo. Si en dos visitas de control consecutivas presentaban C-LDL ≥79 mg/dL la dosis de simvastatina fue incrementada a 80 mg, hasta junio de 2011 en que la FDA restringió el uso de esta dosis. El seguimiento mínimo de cada paciente fue de 2,5 años y el estudio continuó hasta llegar al número estipulado de eventos (2.250).  Dentro de los distintos grupos etarios se observó que los niveles de C-LDL fueron entre 15 a 17 mg/dL menores en los que recibieron simvastatina-ezetimibe comparados con quienes fueron asignados a simvastatina solamente. El punto de corte primario de eficacia fue un combinado de muerte cardiovascular, infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, angina inestable que requirió internación, revascularización coronaria después de los 30 días o stroke no fatal.  Los resultados sobre la población total del estudio IMPROVE-IT mostraron que el tratamiento de simvastatina-ezetimibe comparado con simvastatina como monoterapia produjo una reducción significativa del punto de corte primario del 2% (32.7% vs 34.7%; HR=0.94; IC 95%, 0.89-0.99; P = 0.02).  El mérito de este estudio fue confirmar que disminuir los niveles del C-LDL reduce el riesgo de eventos cardiovasculares, independientemente del agente hipolipemiante utilizado. En el análisis de Bach y col. (5) se ha encontrado que en los pacientes mayores de 75 años tratados con simvastatina-ezetimibe comparados con los que recibieron monoterapia con simvastatina tuvieron una reducción absoluta en el punto de corte primario del 8,7% (HR=0.80; IC 95%, 0.70- 0.90), mientras que para los menores de 65 años fue de 0,9% (HR=0.97; IC 95%, 0.90- 1.05) y del 0,8% (HR=0.96; IC 95%, 0.87- 1.06) para los pacientes entre 65 y 74 años de edad. La tasa de eventos adversos fue similar en ambos grupos terapéuticos, tanto en los pacientes mayores como en los grupos de menores, una cuestión que ya había sido reportada. (7-8)  El número necesario de tratar con simvastatina-ezetimibe para prevenir un evento primario en pacientes mayores de 75 años fue 11 (IC 95%,8-23), mientras que para los menores de 75 años este número llega a 125 (IC 95%,113-∞).  Si bien estas cifras son parte de un análisis retrospectivo predeterminado, la información provista no deja de ser importante. Estos datos aportan más peso a favor del beneficio de la intensiva reducción del C-LDL en individuos mayores con enfermedad aterosclerótica cardiovascular.

También muy recientemente, Phan y col. (9) presentan una evaluación del nivel de adherencia al tratamiento con estatinas en una población de pacientes mayores de 80 años con diagnóstico previo de IAM con el objetivo de determinar si había una asociación entre el cumplimiento del tratamiento con estatinas y la mortalidad de cualquier causa. Se trata de un estudio retrospectivo de una cohorte poblacional utilizando datos del Sistema de Salud Kaiser Permanente Southern California, un seguro de salud privado regional en los EEUU con unos 4 millones de afiliados cuyos planes incluyen la provisión de medicación. Se analizaron las historias clínicas de 5629 pacientes de 80 o más años de edad que habían sido internados con diagnóstico de IAM entre los años 2006 y 2016 incluidos en la base de datos electrónica del sistema de salud mencionado. La adherencia al tratamiento con estatinas fue medida utilizando los registros de dispensación de medicamentos de la farmacia por los 365 días posteriores al egreso hospitalario, basado en la proporción de días cubiertos (PDC). Los niveles de cumplimiento fueron categorizados como alto (PDC ≥80%), parcial (PDC entre 40 y 79%) o bajo (PDC <40%).  Comprobaron que el 68,8% tuvieron alta adherencia al tratamiento con estatinas, 20,4% tuvieron adherencia parcial y en 10,8%  la adherencia fue baja. El seguimiento fue de 4,3±2,6 años.  Se observó que tanto la adherencia baja como la parcial, se encontraba asociada a un aumento de la mortalidad (baja adherencia HR=1,12; IC95%, 1,01-1,25; adherencia parcial HR=1,22; IC95%, 1,12-1,32).  Arriban a la conclusión que la alta adherencia a las estatinas en pacientes mayores de 80 años con antecedentes de internación por IAM, se asocia a una mejor sobrevida, si bien reconocen que podrían influir otros factores.

La contribución de esta nueva información resulta valiosa para el momento de la toma de decisiones. En primer lugar, reafirman los beneficios del uso de tratamiento hipolipemiante intensivo para reducir el riesgo de aquellas personas mayores con enfermedad aterosclerótica cardiovascular. Comparado con los pacientes menores de 75 años, se pone de manifiesto que la reducción del riesgo absoluto para los que superan esta edad llega a ser casi 10 veces mayor: en el IMPROVE-IT solo fue necesario tratar 11 pacientes mayores de 75 años para prevenir un evento. También es importante la reiteración que no hay un incremento de incidencia de eventos adversos por la mayor edad. El hecho que en la vida real la mayor adherencia a la toma de estatinas permite extender la sobrevida de los pacientes mayores que han tenido un IAM es un dato no menor y de alto impacto para la salud pública. En cuanto prevención primaria se encuentra en vías de realización el estudio STAREE que investigará si la toma diaria de una estatina (atorvastatina 40 mg vs. placebo) en personas saludables mayores de 70 años, podrá extender la vida libre de discapacidad, determinada como la sobrevida fuera de un establecimiento geriátrico. Serán incorporadas 18.000 personas en Australia y los resultados se esperan para diciembre de 2023 (10).

BIBLIOGRAFIA

1-Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of LDL-lowering therapy among men and women: meta-analysis of individual data from 174000 participants in 27 randomised trials. Lancet. 2015; 385: 1397–405.

2-Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, et al; PROSPER study group. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet. 2002; 360: 1623-1630.

3-Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS, Braun LT, de Ferranti S, Faiella-Tommasino J, Forman DE, Goldberg R, Heidenreich PA, Hlatky MA, Jones DW, Lloyd-Jones D, Lopez-Pajares N, Ndumele CE, Orringer CE, Peralta CA, Saseen JJ, Smith Jr SC, Sperling L, Virani SS, Yeboah J, 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol, J Am Coll Cardiol. 2019; 73(24): 3168-3209.

4-Cholesterol Treatment Trialists’ (CCTT) Collaboration Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019; 393: 407–15.

5-Bach RG, Cannon CP, Giugliano RP, et al. Effect of Simvastatin-Ezetimibe Compared With Simvastatin Monotherapy After Acute Coronary Syndrome Among Patients 75 Years or Older A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. doi:10.1001/jamacardio.2019.2306

6-Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, et al; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe added to statin therapy after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2015; 372(25): 2387-2397.

7-Sabatine MS, Wiviott SD, Im K, et al. Efficacy and safety of further lowering of low-density lipoprotein cholesterol in patients starting with very low levels: a meta-analysis. JAMA Cardiol. 2018; 3(9): 823-828.

8-Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, et al; ODYSSEY OUTCOMES Committees and Investigators. Alirocumab and cardiovascular outcomes after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2018; 379 (22): 2097-2107.

9-Phan DQ, Duan L, Lam B, et al. Statin Adherence and Mortality in Patients Aged 80 Years and Older After Acute Myocardial Infarction. J Am Geriatr Soc. 2019; 00:1-5.

10-A Clinical Trial of STAtin Therapy for Reducing Events in the Elderly (STAREE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02099123 (accedido 23 de julio de 2019)