Tratamiento con fenofibrato a largo plazo en la diabetes tipo 2 y riesgo cardiovascular

Tratamiento con fenofibrato a largo plazo en la diabetes tipo 2 y riesgo cardiovascular

Estudio ACCORDION – La pregunta si el fenofibrato reduce el riesgo de enfermedad aterosclerótica cardiovascular (EASCV) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) ya tratados con estatinas ha sido motivo de largo debate.  Tal vez el ensayo más reciente y relevante fue el ACCORD  (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) que fue un estudio

Estudio ACCORDION – La pregunta si el fenofibrato reduce el riesgo de enfermedad aterosclerótica cardiovascular (EASCV) en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) ya tratados con estatinas ha sido motivo de largo debate. 

Tal vez el ensayo más reciente y relevante fue el ACCORD  (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) que fue un estudio de selección aleatoria, multicéntrico con un diseño factorial 2 X 2 que enroló 10.251 pacientes con T2DM. Fueron estudiados los efectos del control intensivo de la glucemia, de la presión arterial y de los lípidos plasmáticos en estos pacientes considerados en alto riesgo de EASCV. (1)  El ACCORD-Lipid se realizó en un sub-grupo de 5.518 participantes con la hipótesis de que una combinación terapéutica de estatina + fibrato sería más efectiva para reducir el riesgo cardiovascular que una estatina sola. Después de un seguimiento de 4,7 años no hubo diferencias en la tasa de eventos del punto de corte primario (infarto de miocardio no fatal, stroke no fatal o muerte de causa cardiovascular), ni en los puntos de corte secundarios pre-especificados entre los dos grupos (la combinación del punto de corte primario mas revascularización u hospitalización por insuficiencia cardíaca; la combinación de evento coronario fatal, infarto de miocardio no fatal o angina inestable; infarto de miocardio no fatal; stroke fatal o no fatal; stroke no fatal; muerte de cualquier causa; muerte de causa cardiovascular; y hospitalización o muerte por insuficiencia cardíaca).(2) En el análisis de subgrupos se observó significativa heterogeneidad en el efecto terapéutico del fenofibrato micronizado en relación a los niveles lipídicos de inicio, que sugería que habría un beneficio para aquellos con dislipidemia definida como triglicéridos (TG) altos y colesterol HDL (C-HDL) bajo. También se observó una tendencia de beneficio en los hombres contra un posible efecto deletéreo en las mujeres. En general, el efecto neutro de los brazos de control de glucemia, presión arterial y lípidos del ACCORD (2-4), junto con la heterogeneidad del efecto hipolipemiante del fenofibrato, impulsó a los investigadores a realizar un seguimiento más prolongado con la intención detectar si aparecía en el largo plazo algún “efecto legado” de la intervención terapéutica inicial. De esta manera un total de 4.644 de los participantes del ACCORD-Lipid prestaron conformidad para continuar bajo seguimiento extendido pasivo (sin el tratamiento del estudio) durante cinco años más. Los hallazgos de este seguimiento conocido como ACCORDION-Lipid han sido publicados recientemente. (5)

Al finalizar el ACCORD, el 84% de los enrolados continuaban tomando la estatina y el 77,3% seguían con la asignación de fenofibrato. Durante el seguimiento del ACCORDION los pacientes fueron tratados por sus médicos de atención primaria: el 74,1% continuó recibiendo estatinas y solo al 4,3% se le indicó un fibrato. El seguimiento adicional durante cinco años de esta cohorte mostró el mismo efecto neutro del estudio ACCORD original. En el sub-análisis de los pacientes con dislipidemia definidos como TG >204 mg/dL y C-HDL <34 mg/dL hubo una reducción significativa del 27% del punto de corte primario. Este hallazgo está en concordancia con lo encontrado en el análisis de subgrupos del estudio ACCCORD original (2) y también con los sub-análisis de los estudios FIELD (6), el Helsinky Heart Study (7) y el estudio BIP (8) sugiriendo que los fibratos tienen un mayor efecto reductor a medida que el nivel de la trigliceridemia es mayor.

No sorprende que los resultados hayan sido neutros para los puntos de corte primario y secundarios pre especificados. Además en forma consistente los estudios con fibratos en diabéticos y no diabéticos no han mostrado ninguna reducción de mortalidad total o cardiovascular. Jun y col. en un meta-análisis de 18 estudios realizados con fibratos que incluyó datos de 45.058 participantes vieron que el tratamiento con fibratos produjo una reducción de riesgo de eventos cardiovasculares mayores, pero no hubo beneficios en términos de reducción de mortalidad cardiovascular o de cualquier causa. (10)  Más recientemente, Keen y col. analizando el efecto sobre el riesgo cardiovascular de los agentes que aumentan la lipoproteína de alta densidad en 39 estudios con fibratos, niacina o inhibidores del CETP, mostraron que en ausencia de tratamiento de fondo con estatinas, los fibratos producían una reducción de infarto de miocardio no fatal, y la niacina una reducción de infarto no fatal y de stroke. Sin embargo en la era moderna, con tratamiento estándar con estatinas de base, este efecto no se observa y concluyen que hasta el momento los intentos de reducir el riesgo cardiovascular con terapias para aumentar los niveles de HDL no han tenido éxito. (11)

En la era de las estatinas, el peso de las evidencias presentadas hasta el momento obligan a desaconsejar el uso generalizado de fibratos en la prevención cardiovascular tanto en los no diabéticos como los diabéticos, salvo en el caso especial de aquellos que presentan dislipidemia definida como TG >204 mg/dL y C-HDL <34 mg/dL donde hay datos que sugieren un posible beneficio.  Estos hallazgos deben considerarse como formadores de hipótesis y serán necesarios nuevos estudios con puntos de corte específicamente diseñados para responder este tema, antes de pensar en recomendar el tratamiento con fenofibrato en este tipo de pacientes.

BIBLIOGRAFIA

  1. Buse JB, Bigger JT, Byington RP, et al; ACCORD Study Group. Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trial: design and methods. Am J Cardiol. 2007; 99(12A):21i-33i.
  2. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, et al; ACCORD Study Group. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010; 362(17):1563-1574.
  3. Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group. Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2008; 358(24):2545-2559.
  4. CushmanWC, Evans GW, Byington RP, et al; ACCORD Study Group. Effects of intensive blood pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010; 362(17):1575-1585.
  5. Elam MB, Ginsberg HN, Lovato LC, et al., for the ACCORDION Study Investigators. Association of Fenofibrate Therapy With Long-term Cardiovascular Risk in Statin-Treated Patients With Type 2 Diabetes.  JAMA Cardiol. 2017; 2(4):370-380.
  6. Scott R, O’Brien R, Fulcher G, et al; Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes(FIELD) Study Investigators. Effects of fenofibrate treatment on cardiovascular disease risk in 9,795 individuals with type 2 diabetes and various components of the metabolic syndrome: the Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes (FIELD) study. Diabetes Care. 2009; 32(3):493-498.
  7. Manninen V, Elo MO, Frick MH, et al. Lipid alterations and decline in the incidence of coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. JAMA. 1988; 260(5):641-651.
  8. Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) study. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease. Circulation. 2000; 102(1):21-27.
  9. Robins SJ, Collins D, Wittes JT, et al; VA-HIT Study Group. Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Intervention Trial. Relation of gemfibrozil treatment and lipid levels with major coronary events: VA-HIT: a randomized controlled trial. JAMA. 2001; 285(12):1585-1591.
  10. Jun M, Foote C, Lv J, et al., Effects of fibrates on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2010; 375:1875-1884.
  11. Keene D, Price C, Shun-Shin MJ, Francis DP. Effect on cardiovascular risk of high density lipoprotein targeted drug treatments niacin, fibrates, and CETP inhibitors: meta-analysis of randomised controlled trials including 117 411 patients. BMJ. 2014; 349:g4379.
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2 Comments

  • Alberto Cozzarin
    mayo 22, 2017, 4:11 pm

    Excelente artículo. Felicitaciones John

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  • Adolfo Bilbao
    febrero 29, 2020, 12:19 pm

    Hola. Soy diabético tipo 2 como consecuencia de un infarto ocurrido en diciembre de 2014.
    La medicación para la diabetes que recibo diariamente es:
    Metformina 850 mg
    Sitagliptina 50 mg
    Glimepirida 2 mg
    Nunca se obtuvieron (con esta medicación) resultados realmente positivos, no sólo por mediciones sino, también por síntomas (visión borrosa, diuresis excesiva, pies "acartonados", etc.).
    Sé que no es correcto pero hace una semana suspendí, por mi cuenta, la metformina/sitagliptina y he notado una mejora, especialmente en la visión.
    Por otro lado, el tratamiento diario para la insuficiencia coronaria más dislipemia consiste en:
    AAS 100 mg
    Atenolol 50 mg
    Rosuvastatina 10 mg
    Fenofibrato 200 mg
    Telmisartan 40 mg
    Tengo 67 años y soy renuente a dietas y ejercicios. No tengo sobrepeso (contextura normal, 1.75 mts y 78 kg).
    Como hasta ahora no he obtenido ninguna solución eficaz para la diabetes es que desearía algún comentario u opinión por parte de ustedes.
    Muchas gracias y cordiales saludos.
    Adolfo Bilbao.

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