Prevención primaria con estatinas ¿A quién sí y a quién no?

Prevención primaria con estatinas ¿A quién sí y a quién no?

La llamada “prevención primaria” se refiere a aplicar medidas no farmacológicas y farmacológicas de prevención de EASCV antes que la enfermedad se haga clínicamente evidente. El problema lo tenemos para identificar a la población objetivo de prevención primaria, a quien habría que ofrecerle tratamiento con estatinas. “La regla de oro es que no hay una

La llamada “prevención primaria” se refiere a aplicar medidas no farmacológicas y farmacológicas de prevención de EASCV antes que la enfermedad se haga clínicamente evidente. El problema lo tenemos para identificar a la población objetivo de prevención primaria, a quien habría que ofrecerle tratamiento con estatinas.


“La regla de oro es que no hay una regla de oro” 

Máximas para revolucionarios

George Bernard Shaw (1856-1950)

Cuando nos disponemos a prevenir enfermedad primero debemos considerar a que población nos estamos dirigiendo. Ya en 1978 Strasser (1) utilizó la expresión “prevención primordial” para referirse a la prevención de la enfermedad aterosclerótica cardiovascular (EASCV) mediante la promoción de un estilo de vida saludable orientado a no permitir el desarrollo de los factores de riesgo y la población objetivo son todas las personas ya en sus primeros años de su vida. (2) La denominación “prevención secundaria” se aplica a los recursos tanto farmacológicos como no farmacológicos destinados a evitar o retardar la recurrencia de nuevos eventos en pacientes que ya han sido diagnosticados con EASCV.  La llamada “prevención primaria” se refiere a aplicar medidas no farmacológicas y farmacológicas de prevención de EASCV antes que la enfermedad se haga clínicamente evidente. Hay acuerdo universal en cuanto la aplicación de cambios terapéuticos de estilo de vida, y cuando están presentes, la supresión del tabaquismo y el tratamiento de la hipertensión. El problema lo tenemos para identificar a la población objetivo de prevención primaria, a quien habría que ofrecerle tratamiento con estatinas. En este sentido, desde hace años se ha utilizado la estrategia de intentar predecir el riesgo de EASCV para determinar quiénes podrían beneficiarse. Para determinar el riesgo, se han utilizado tablas de ponderación de los distintos factores de riesgo, surgidas de estudios poblacionales, observacionales, de cohorte (Framingham, SCORE, QRISK, Reynolds, entre otros). Más recientemente, en el año 2013 el Colegio Americano de Cardiología (ACC) y la Asociación Americana del Corazón (AHA) en las Guías de evaluación del riesgo cardiovascular y tratamiento del colesterol (Guías ACC/AHA 2013) presentaron un nuevo calculador de riesgo basado en la fusión (pooling) de las ecuaciones de riesgo derivadas de estudios de cohorte de varias décadas de antigüedad: el llamado PCEs (pooled cohort equations), que está disponible on line.  Estas nuevas Guías dejan de lado la recomendación de titular objetivos de C-LDL (o no-HDL) y directamente indican iniciar tratamiento con estatinas de moderada a alta intensidad en todo paciente no diabético con colesterol LDL (C-LDL) >190 mg/dL y en aquellas personas entre 40 y 75 años de edad con niveles de C-LDL entre 70 y 189 mg/dL cuyo riesgo de EASCV a 10 años calculado por PCEs es ≥7,5%. (3,4)  Después de la aparición de estas Guías las principales críticas se centraron en el abandono de la titulación de dosis de hipolipemiantes para alcanzar objetivos terapéuticos y que el calculador de PCEs sobreestimaba el riesgo. (5,6Los estudios de cohorte que se utilizaron para la elaboración de estas ecuaciones se iniciaron antes de la era de las estatinas, y es notoria la disminución observada en la incidencia de enfermedad coronaria y stroke en los últimos 25 años.  Con el objetivo de validar la capacidad de el PCEs de calcular el riesgo en poblaciones del siglo actual, Muntner et al. (7) analizaron una cohorte actual de adultos norte americanos provenientes del estudio REGARDS donde la iniciación de estatinas se consideró de acuerdo al nivel de riesgo determinado por PCEs y en consonancia con las Guías ACC/AHA 2013. Encontraron que la predicción del nivel de riesgo de EASCV a 5 años fue similar a la tasa de eventos observados, indicando que estas ecuaciones están bien calibradas en las poblaciones para las cuales han sido diseñadas y que el nivel de discriminación fue moderadamente bueno.

La debilidad de recomendar estatinas de acuerdo al nivel de riesgo es que no hay ninguna evidencia de beneficio que provenga de trabajos prospectivos de selección aleatoria.  Como una alternativa, Ridker et al. (8) propusieron un enfoque basado en los criterios de ingreso de los seis ensayos clínicos prospectivos, de selección aleatoria de prevención primaria en donde las estatinas demostraron eficacia clínica (WOSCOPS, AFCAPS/TexCAPS, ASCOT LLA, MEGA, JUPITER Y CARDS).  Finalmente hace solo unos meses, nuevamente Ridker et al. (9) propusieron que la indicación de estatinas en prevención primaria podría surgir de un enfoque híbrido resultante de combinar la estrategia basada en el riesgo con la estrategia basada en los ensayos clínicos.

Tomando en cuenta estas distintas propuestas, Mortensen et al. (10) han realizado la primera comparación directa entre los enfoques de indicar estatinas en prevención primaria guiados por el nivel de riesgo ACC/AHA 2013, por los criterios de ingreso de los ensayos clínicos y por un enfoque híbrido que implicaba cumplir con ambos enfoques anteriores. Aplicaron estas modalidades a una cohorte del Estudio de la Población General de Copenhague (Copenhagen General Population Study-CGPS), un registro contemporáneo de hombres y mujeres en Dinamarca. Después de excluir los diabéticos, los portadores conocidos de EASCV, los tratados previamente con estatinas y las personas en que faltaba algún dato, se hizo un seguimiento prospectivo de 5 años para eventos duros de EASCV en 37.892 personas (57% mujeres) entre las edades de 40 y 75 años. Para un seguimiento de 182.641 personas-año hubo 834 eventos de EASCV. Implementando la estrategia del riesgo establecido por las Guías ACC/AHA 2013 encontraron que el 42% eran elegibles para recibir tratamiento con estatinas, mientras que si seguían criterios de los ensayos clínicos, (exceptuando CARDS por haber sido realizado en diabéticos) el porcentaje aumentaba al 56%, y empleando el enfoque híbrido bajaba al 21%. Entre los tres enfoques hubo superposición de personas candidatas para recibir estatinas. Por definición del enfoque híbrido, debía recomendarse que reciban estatinas aquellas personas que tenían indicación por ambos enfoques: el de riesgo ACC/AHA 2013 y el basado en los ensayos clínicos. Se comprobó que el 20% de los participantes candidatos para estatinas por el criterio de riesgo ACC/AHA 2013 no calificaban para el criterio híbrido; contrastando con el grupo bastante distinto que calificaba por el enfoque basado en los criterios de los ensayos clínicos. En el 41% de los participantes hubo desacuerdo en la recomendación de recibir estatinas entre los criterios basados en los ensayos clínicos y las recomendaciones del ACC/AHA 2013. Curiosamente entre aquellos que calificaban para tratamiento con estatinas por criterios de los ensayos clínicos, el 68% de las mujeres y el 32% de los hombres tenía un riesgo de EASCV a 10 años estimado por PCEs ≤7,5%  por lo cual quedaban descalificados por criterio de riesgo. En aquellos participantes con indicación de recibir estatinas, la mejor predicción de tasa de eventos observados por 1000 pacientes-año le correspondió a la estrategia híbrida con el 11,2 (IC 95%: 10,1 a 12,5), fue algo menor para la estrategia de riesgo con el 9,8 (IC 95%: 9,1 a 10,6) y bastante más baja en la estrategia guiada por los criterios de ensayos clínicos con el 6,8 (IC 95%: 6,3 a 7,4). La capacidad discriminatoria fue moderada para todos los enfoques, siendo mejor la estrategia de riesgo, seguido por la estrategia híbrida y por último la estrategia basada en los criterios de los ensayos clínicos. Las respectivas áreas bajo las curvas ROC fueron 0,676; 0,613 y 0,572.  Siguiendo los mismos criterios ya adoptados por Muntner et al. (7) encontraron que la recomendación de las Guías del ACC/AHA 2013 está muy bien calibrada para el punto de corte de riesgo de 7,5% en este grupo étnico, pero a partir de un riesgo >10% se produce una ligera sobreestimación. Los autores concluyen que la opción del enfoque de riesgo de las Guías ACC/AHA 2013 comparada con el enfoque basado en los criterios de los ensayos clínicos, puede prevenir una mayor cantidad absoluta de eventos de EASCV, tratando a un menor número de personas.

La fortaleza de este estudio está en el hecho que la cohorte estudiada es contemporánea y tiene un seguimiento completo. Para la estrategia guiada por riesgo no hay evidencias de beneficio emanadas de trabajos prospectivos de selección aleatoria, pero está probado que aquellas personas con niveles más bajos de C-LDL de por vida, debidos a mutaciones de la PCSK9 tienen una incidencia mucho menor de EASCV, aun en presencia de otros factores de riesgo, lo cual avalaría la conveniencia de mantener valores bajos de C-LDL (11,12). Otra debilidad es el hecho que la edad y otros factores no lipídicos impactan significativamente sobre la ecuación de riesgo y que la terapia hipolipemiante con estatinas podría no producir el mismo beneficio en estas personas. La estrategia guiada por los ensayos clínicos cuenta con las evidencias de beneficio con la terapia reductora del colesterol con estatinas en prevención primaria en poblaciones seleccionadas. Sin embargo, al no poder tomar en cuenta los criterios de exclusión utilizados en los ensayos clínicos, esta estrategia termina por incluir un mayor número de personas que las que en realidad entraron en los ensayos. Además el ingreso en los ensayos está condicionado por preferencias individuales tanto de los investigadores, de los auspiciantes, como de los participantes, lo cual condiciona su traslado a la vida real. En conjunto, las tres estrategias adolecen de poca información sobre etnias diversas: el CGPS solo incorpora personas de etnia blanca caucásica, la PCEs solo considera específicamente la raza blanca y la afro-americana, y en general en los ensayos clínicos están infrarrepresentadas las etnias no blancas. Este hecho debe tomarse especialmente en cuenta para hispanoamericanos, pueblos originarios de América y asiáticos, a la hora de intentar establecer su riesgo. Como el CGPS tiene un seguimiento menor a 10 años, hubo que asumir que la correlación de eventos de EASCV de 5 a 10 años de la población del CGPS fuera similar a la observada en las cohortes del PCEs. También cabe señalar que en este tipo de grandes registros poblacionales el uso de hipolipemiantes por preferencias del paciente es desalentada; pero su empleo no denunciado podría haber influido en la sobreestimación del riesgo de personas con un cálculo inicial por PCEs >10%.

Sabemos que no existen reglas infalibles y la capacidad de predicción de eventos está llena de incertidumbres.  El desafío consiste en utilizar estrategias que tengan la mayor capacidad de asignar tratamiento a quienes van a desarrollar eventos (sensibilidad) evitando el riesgo innecesario de tratar aquellos que no van a presentar EASCV en el futuro (especificidad).   El atareado médico con un consultorio lleno, enfrentado a la realidad de tener que decidir si debe indicar o no terapéutica con estatinas en prevención primaria a la persona que tiene por delante, necesita de una regla sencilla y confiable. Esta contribución de Mortensen et al. (10) sumada a los hallazgos de Muntner et al. (7) apoyan que por el momento actual el calculador de PCEs emanado de las Guías ACC/AHA 2013 es un instrumento práctico que tiene una razonable capacidad de discriminar entre “a quien sí y a quien no”, en especial para personas con riesgo de EASCV a 10 años de menos del 10%.

Bibliografía

  1. Strasser T. Reflections on cardiovascular diseases. Interdiscip Sci Rev 1978, 3: 225-230.
  2. IOM (Institute of Medicine). 2010. Promoting Cardiovascular Health in the Developing World: A Critical Challenge to Achieve Global Health. The National Academies Press. Washington, DC. www.nap.edu
  3. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63:2889–934.
  4. Goff DC Jr., Lloyd-Jones DM, Bennett G, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the assessment of cardiovascular risk: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2014;63:2935–59.
  5. Ridker PM, Cook NR. Statins: new American guidelines for prevention of cardiovascular disease. Lancet 2013;382:1762-5. 13.
  6. Kavousi M, Leening MJ, Nanchen D, et al. Comparison of application of the ACC/AHA guidelines, adult treatment panel III guidelines, and European Society of Cardiology guidelines for cardiovascular disease prevention in a European cohort. JAMA 2014;311:1416-23.
  7. Muntner P, Colantonio LD, Cushman M, et al. Validation of the Atherosclerotic Cardiovascular Disease Pooled Cohort Risk Equations. JAMA 2014;311:1406-15.
  8. Ridker PM, Wilson PW. A trial-based approach to statin guidelines. JAMA 2013;310:1123–4.
  9. Ridker PM, Rose L, Cook NR. A proposal to incorporate trial data into a hybrid ACC/AHA algorithm for the allocation of statin therapy in primary prevention. J Am Coll Cardiol 2015;65:942–8.
  10. Mortensen MB, Afzal S, Nordestgaard BG, Falk E. Primary prevention with statins: ACC/AHA risk-based approach versus trial-based approaches to guide statin therapy. J AM Coll Cardiol 2015;66: 2699-709.
  11. Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet 2005;37:161-5. [Erratum, Nat Genet 2005;37:328.].
  12.  Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley TH Jr, Hobbs HH. Sequence variation in PCSK9, low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med 2006;354:1264-72.

Posts Carousel

Deje un comentario

Registrese para comentar. Sus e-mail no será publicados

Cancel reply