Esta revisión de Arnold von Eckardstein y cols. publicado en European Heart Journal analiza la lipoproteína de alta densidad (HDL), su estructura, funcionamiento e impacto en la enfermedad cardiovascular.

Esta revisión analiza la lipoproteína de alta densidad (HDL), su estructura, funcionamiento e impacto en la enfermedad cardiovascular.

Las HDL son un grupo complejo de partículas que varían en tamaño, densidad, forma, carga y composición, y se constituyen de dos elementos principales, proteínas y lípidos, organizados de diferentes maneras, en diferentes subunidades de HDL. Esta heterogeneidad de las partículas de HDL puede explicar por qué las mismas a veces no se consideran necesariamente «antiaterogénicas», sino que en realidad pueden ser «proaterogénicas». Estudios recientes han demostrado que la función de las HDL, como la capacidad de salida del colesterol y el índice inflamatorio de las HDL, son mejores predictores de eventos cardiovasculares que el contenido de colesterol de las HDL. [1]

El concepto de que las lipoproteínas de alta densidad (HDL) pueden proteger contra la enfermedad coronaria (CHD) nace apartir de estudios epidemiológicos en poblaciones sanas, en particular el Estudio Framingham [1]. Los pacientes con cardiopatía coronaria manifiesta suelen tener niveles bajos de colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-C) [2]. Se ha observado que la relación entre HDL-C y riesgo cardiovascular no es lineal; por ejemplo, no se observó mejoría adicional en el pronóstico cuando los niveles de HDL-C excedieron ~60 mg/dL (1,5 mmol/L) (3). Un estudio retrospectivo de los ensayos EPIC Norfolk e IDEAL sugirió que las concentraciones muy altas de HDL-C pueden estar asociadas con un mayor riesgo [4]. Otro registro de más de 1 millón de veteranos estadounidenses encontró una relación en forma de U entre el HDL-C y la mortalidad total, siendo 50 mg/dL (1,25 mmol/L) el valor más bajo asociado con una mortalidad más baja[5].

Un reanálisis del estudio de Framingham demostró  que el HDL-C previsto se ve modificado por el colesterol contenido en la lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) y los triglicéridos (TG) /dl, sobretodo cuando tanto los TG como el LDL-C eran ≥100 mg/dl el riesgo CV aumentaba un 60 %;  además,  el   riesgo cardiovascular aumentó en un  30 % cuando el   HDL  era  menor de 40 mgdl ( 6 )

La HDL es la lipoproteína más pequeña (5-17 nm) y más densa (1063-1210 kg/l) en el plasma. La apolipoproteína (Apo) A1 es la principal proteína de la HDL sintetizada en el hígado y el intestino delgado. El hígado es el principal órgano a través del cual se metaboliza y elimina el colesterol, ya sea directamente o después de convertirlo en ácidos biliares, desde las paredes de los vasos sanguíneos o el contenido en los macrófagos. El HDL juega un papel clave en esta vía que es la conocida como transporte inverso de colesterol (RCT) (8-11). La mayor parte del HDL-C medido en la sangre proviene del hígado y los intestinos. Por lo tanto, la concentración de HDL-C en plasma no se puede utilizar como una medida de la salida de colesterol de las paredes vasculares.

El transporte reverso del colesterol comienza con la transferencia de colesterol de las membranas celulares a HDL. Hasta la fecha, se han descrito cuatro vías bioquímicas que están involucradas en esta transferencia [ 8 ]. Mientras el contenido de colesterol de la célula sea normal, más de dos tercios del colesterol (poco soluble en agua, no esterificado) abandonan las células por difusión pasiva a lo largo de un gradiente de concentración entre la membrana celular y, preferiblemente, las HDL globulares grandes. Este gradiente de concentración se mantiene mediante la esterificación extracelular del colesterol libre mediada por la lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT).

En segundo lugar, el eflujo acuoso pasivo de colesterol no esterificado se puede mejorar aún más mediante la regulación al alza del transportador G1 del casete de unión a ATP (ABCG1). ABCG1 moviliza el colesterol de los compartimentos subcelulares.

En tercer lugar, la transferencia pasiva, pero no acuosa, de colesterol libre de las células a las HDL más grandes puede estar mediada por el receptor secuestrante clase B tipo I (SR-B1). SR-B1 promueve no sólo la salida de colesterol celular, sino también la entrega «selectiva» (es decir, no endocítica) de colesterol de HDL a las células hepáticas [ 12 ].

En cuarto lugar, el colesterol y los fosfolípidos de los macrófagos y las células espumosas se transfieren activamente al transportador A1 del casete de unión a ATP (ABCA1) a la apo A1 libre de lípidos (pre-ß-HDL). Este proceso es importante para la formación de partículas HDL “nacientes” (es decir, discos HDL), que contienen Apo A1, fosfatidilcolina y colesterol no esterificado. La importancia de ABCA1 para la maduración metabólica de HDL fue identificada por la elucidación de la causa genética de la enfermedad de Tangier [ 12 ]. La expresión de ABCA1 está regulada por el contenido de colesterol intracelular, por lo que el eflujo mediado por ABCA1 es importante en situaciones de exceso de colesterol celular.

El flujo dirigido de colesterol entre las células y las HDL depende de un gradiente de concentración entre la membrana celular y las lipoproteínas aceptoras. Este gradiente se mantiene a nivel celular por la hidrólisis de los ésteres de colesterilo y la translocación del colesterol, extracelularmente por la lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT) y la proteína de transferencia de ésteres de colesterol (CETP). La LCAT esterifica el colesterol libre (por ejemplo, el colesterol asociado a las pre-ß-HDL) con un ácido graso procedente de la lecitina. Los ésteres de colesterol son más hidrófobos que el colesterol libre y se encuentran dentro de las HDL. Esto transforma HDL de discoidales en partículas pseudomicelulares esféricas (α-HDL). La maduración de HDL es incompleta en la deficiencia genética o secundaria de LCAT. En pacientes con deficiencia familiar de LCAT, las HDL esféricas están ausentes.

La CETP es una glicoproteína hidrofóbica que es secretada principalmente por el hígado y se une principalmente a las HDL facilitando la transferencia de ésteres de colesterilo, triglicéridos y, en menor medida, fosfolípidos entre HDL, LDL y VLDL. Por lo tanto, los ésteres de colesterilo se canalizan hacia el metabolismo de las LDL y se envían al hígado. [ 12 ].

Más allá del valor predictivo de la composición y funciones de las HDL, un estudio retrospectivo también reveló el papel del HDL-C bajo en la predicción del riesgo de desarrollar ectasia de la arteria coronaria en sujetos sanos [13 ] . De acuerdo con este estudio, las concentraciones plasmáticas de HDL-C se redujeron significativamente en sujetos con hiperlipidemia combinada familiar (FCH), una de las dislipemias proaterogénicas más prevalentes, independientemente de la trigliceridemia [8] . La importancia biológica del aumento relativo de la fosfolipasa A2 asociada a HDL, podría tener un papel en la modulación de la respuesta inflamatoria y la quimiotaxis/adhesión de las células inmunitarias en los tejidos diana [9] .]. Potencialmente, los hallazgos de Puig et al. [ 14 ] potencialmente descubriría un nuevo biomarcador relacionado con HDL para el pronóstico de FCH.

La importancia clínica de los cambios en la composición o función de las HDL no sólo se relacionan con la aterosclerosis. El HDL disfuncional también se ha asociado con otras enfermedades, incluido el deterioro cognitivo [ 16,17 ] alergias, tales como la rinitis  y enfermedades de la piel [ 15 ], comúnmente asociadas con una respuesta inmune adversa, como dermatitis atópica (eczema), psoriasis, urticaria y angioedema [9]  en donde hay   evidencia que respalda una acción favorable de las proteínas asociadas a HDL (es decir, ApoA-I, ApoA-IV y ApoC-III) y los lípidos (es decir, lisofosfatidilcolinas) en la modulación de la respuesta inmunitaria en estas condiciones. Se describe también cómo las alergias y las enfermedades de la piel influyen negativamente en la composición, el metabolismo y la función de las HDL, y la contribución potencial de las HDL distorsionadas en la progresión de la enfermedad. [18 ].

Respecto al tratamiento en los fármacos que han buscado elevar los niveles de HDL no han demostrado lograr los objetivo de reducción de eventos cardiovasculares. Los inhibidores de la CETP (Proteína de transferencia de ésteres de colesterol) una glucoproteína que actúa facilitando la transferencia de los esteres de colesterol desde su lugar de síntesis en las HDL hacia las lipoproteínas que contienen apolipoproteína-B ) se asoció con un aumento de la CEC  (Capacidad de Eflujo del Colesterol) independientemente de los cambios en los lípidos y las apolipoproteínas.  El primero en ser estudiado fue el Torcetrapib el cual fue el  primer fármaco dirigido especificamente a elevar la concentración de HDL. El estudio ILLUMINATE  fue el primer ensayo clínico en valorar el efecto terapéutico de añadir Torcetrapib en pacientes de alto riesgo cardiovascular y que buscaba disminuir el número de eventos coronarios (21). Este fue un estudio prospectivo, aleatorizado, multicéntrico (260 centros en 7 países), doble ciego con más de 15.000 pacientes. Durante el estudio se observó un aumento  de los niveles de HLD en un 72 %, aunque este fue detenido prematuramente por aumento de eventos cardiovasculares y no cardiovasculares en el grupo de pacientes en el que se utilizó Torcetrapib (21 ). Una de las  posibles explicaciones para el aumento de la de morbimortalidad asociada al uso de este fármaco está relacionado a un efecto adverso directo de la inhibición de la CETP, con la posible generación de HDLs  disfuncional o incluso proaterogénico. (21).

Otros medicamentos de la misma clase tuvieron resultados negativos en grandes estudios de fase 3, como por ejemplo el Dalcetrapib en el estudio dal-OUTCOMES, 15.871 pacientes, no  redujo eventos cardiovasculares en pacientes que habían tenido un síndrome coronario agudo reciente, a pesar de que  se evidenció un aumento de los niveles de colesterol HDL y mejoría del perfil lipídico ( 22 ). Lo mismo ocurrió con el evacetrapib en el trial ACCELERATE un estudio clínico randomizado, en el que participaron 12.000 pacientes, sin obtenerse beneficos con dicho fármaco.

En el 2017 se publica el estudio REVEAL, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que participaron 30 449 adultos con enfermedad vascular aterosclerótica que recibían tratamiento intensivo con atorvastatina y que tenían un nivel medio de colesterol LDL de 61 mg, siendo los pacientes asignados para recibir 100 mg de anacetrapib una vez al día (15 225 pacientes) o un placebo equivalente (15 224 pacientes) (23 ). El resultado primario fue el primer evento coronario importante, un compuesto de muerte coronaria, infarto de miocardio o revascularización coronaria. Entre los pacientes con enfermedad vascular aterosclerótica que recibían terapia intensiva con estatinas, el uso de anacetrapib resultó en una menor incidencia de eventos coronarios mayores que el uso de placebo, con discreto incremento en los niveles tensionales, así comno una mayor tendencia a disminución de la tasa de filtración glomerular, que fue similar en magnitud a los efectos informados para dalcetrapib y evacetrapib, pero mucho menor que el aumento de 5 mm Hg observado con torcetrapib. ( 23 ) Además, el riesgo de desarrollar una TFG estimada de menos de 60 ml por minuto por 1,73 m ²fue ligeramente superior. Como se ha observado con torcetrapib ²⁶ y evacetrapib (pero no con dalcetrapib), anacetrapib se asoció con una menor incidencia de diabetes de nueva aparición, lo que contrasta con el pequeño aumento observado con las estatinas ²⁸ o, en mayor medida, con la niacina ( 23 ).

En el subestudio post hoc del ensayo DEFINE, anacetrapib 100 mg (se asoció con un aumento de la CEC (Capacidad de Eflujo del Colesterol) independientemente de los cambios en los lípidos y las apolipoproteínas. El efecto de anacetrapib se redujo en mujeres y en pacientes con diabetes (16). Anacetrapib 100 mg, una dosis que mejora los resultados cardiovasculares con un aumento del 45 % en ApoA-I, una disminución del 42 % en LDL-C, una disminución del 21 % en ApoB, una disminución del 22 % en Lp(a) y una reducción del 22% en los triglicéridos. (16). Aunque los inhibidores de la CETP tienen diferentes efectos sobre los lípidos, incluidos HDL-C, ApoA-I y ApoB,  ese aumento farmacológico de los niveles de HDL-C hasta ahora no ha mostrado beneficio clínico.

Por otro lado la infusión con miméticos de HDL no pueda reducir la placa  más allá del efecto inducido por la terapia intensiva con estatinas. CSL-111 fue una formulación temprana de rHDL (HDL recombinante) que consistía en apoA-I humana con fosfatidilcolina de soja; desafortunadamente no produjo reducciones significativas en el volumen del ateroma coronario en pacientes post-SCA, aunque se pudo ver mejoras en el índice de caracterización de la placa y la puntuación coronaria por angiografía coronaria cuantitativa se observaron mientras que los niveles de HDL-C disminuyeron, acompañados de disminuciones significativas en muchos marcadores inflamatorios y citoquinas, (20 ) lo que sugiere una posible utilización para otras enfermedades además de la enfermedad cardiovascular.

En resumen, las partículas de HDL son moléculas complejas, juegan un papel crucial en el transporte inverso y la excreción de colesterol, con participación activa en repuesta  inmunológica, antitrombótica y antiaterogénica, propiedades que se ven comprometida cuando sus niveles están por debajo de 40 mg/dl , o por encima de  los 60 mg dl . La terapia farmacológica sigue siendo un desafío ante la falta de evidencia y beneficios en la elevación farmacológica del las HDLs ya que no garantiza la eficiencia en sus propiedades antiaterogénicas.

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