Estratificación de riesgo y tratamiento médico

La hipertensión arterial pulmonar (HAP) permanece como una condición clínica severa a pesar de los múltiples tratamientos farmacológicos disponibles para abordar los blancos terapéuticos existentes:

–Antagonistas de los receptores de endotelinas (Macitentán, Bosentán, Ambrisentán): actúan a nivel del sistema de las endotelinas.

–Inhibidores de la Fosfodiesterasa-5 (Sildenafil, Tadalafil) / Estimulantes de la Guanilato Ciclasa (Riociguat): acción a nivel de la vía del óxido nítrico.

– Análogos de las Prostaciclinas (Epoprostenol, Iloprost, Treprostinil) / Agonistas de los receptores de Prostaciclinas (Selexipag): participan en la vía de las prostaglandinas.

Los últimos avances en el campo del tratamiento farmacológico de esta entidad no han estado relacionados con el descubrimiento de nuevos blancos terapéuticos sino con la búsqueda de nuevas estrategias y combinaciones farmacológicas guiadas por el perfil de riesgo de los pacientes, calculado a través de estimaciones multiparamétricas que incluyen variables clínicas, funcionales y hemodinámicas. Estas nuevas estrategias van desde la monoterapia, hasta terapias combinadas iniciales o escalonadas, de acuerdo con la respuesta a las mismas.

Estratificación de riesgo

El primer paso para una estrategia terapéutica correcta consiste en una estratificación de riesgo adecuada. Esto permitirá no solamente elegir el fármaco más atinado sino también combinarlo de la mejor forma con el resto de las terapias tanto médicas como intervencionistas disponibles. Esta estratificación pronóstica ha tenido históricamente gran relevancia en todas las grandes publicaciones y lineamientos relacionados con la enfermedad. Existen múltiples propuestas para realizarla, todas ellas son multiparamétricas y combinan datos clínicos, funcionales, de ejercicio y derivados de estudios tanto invasivos como no invasivos. Las escalas más difundidas y validadas son el score REVEAL y el score propuesto por la guía ESC de hipertensión pulmonar 2015. Estos constituyen herramientas fundamentales que brindan la capacidad de clasificar a los pacientes en bajo, moderado o alto riesgo, de acuerdo con el riesgo de mortalidad al año de seguimiento. Sin embargo, no deben ser analizados de forma aislada ya que existen variables de riesgo que no han sido incluidas como la hemoptisis, complicaciones mecánicas como la dilatación aneurismática de la arteria pulmonar o arritmias. Por ello, el juicio clínico continúa siendo una herramienta vital más allá del soporte importante aportado por los scores.

Tratamiento farmacológico

La historia del tratamiento médico en la HAP se basa en 41 ensayos randomizados que incluyeron en total 9061 pacientes con diferentes enfoques terapéuticos a lo largo del tiempo, desde la inclusión de nuevos fármacos hasta las distintas combinaciones entre los mismos. Sin duda una evolución sustancial en el diseño de los trials en HAP ha sido la sustitución con el correr de los años de ensayos de corta duración con puntos finales considerados “débiles” (como la mejoría en el test de la caminata de 6 minutos) por estudios con mayor tiempo de seguimiento y con puntos finales que valoran eficacia clínica (morbimortalidad). A raíz de los resultados de dichos estudios pueden aportarse de manera resumida las siguientes conclusiones:

-En pacientes naives (sin tratamiento previo): la monoterapia con fármacos específicos provee mejoría clínica con relación a la ausencia de tratamiento.

-En pacientes naives o incidentes (diagnosticados de novo): la terapia combinada con fármacos específicos provee mejoría clínica por sobre la monoterapia.

– En pacientes prevalentes (ya tratados): la terapia secuencial con fármacos específicos provee mejoría clínica.

Con respecto al tratamiento anticoagulante, otrora muy difundido en los pacientes con HAP, actualmente debe ser evaluado caso por caso en pacientes con formas primarias de HAP (idiopática, hereditaria, asociada a drogas) valorando el riesgo-beneficio de dicha indicación.

Algoritmo terapéutico

El tratamiento y el algoritmo correspondiente al uso de fármacos específicos es exclusivo para ser considerado en pacientes del grupo 1 (HAP), no debiendo ser usado en pacientes con las formas secundarias de hipertensión pulmonar, fundamentalmente pacientes del grupo 2 (cardiopatía izquierda) o grupo 3 (trastornos respiratorios).

Descripción del algoritmo:

-El diagnóstico de certeza de HAP deberá ser confirmado tras la realización de un cateterismo derecho idealmente en un centro de referencia.

-La prueba de vasoreactividad se realizará para predecir la respuesta al tratamiento con bloqueantes de los canales de calcio. Sólo tiene indicación en paciente con HAP idiopática, hereditaria o inducida por drogas. En caso de prueba positiva deberán utilizarse bloqueantes de los canales de calcio en altas dosis como terapéutica de inicio, de no obtener una respuesta satisfactoria se utilizará el algoritmo para pacientes no respondedores, usando vasodilatadores específicos.

-En caso de pacientes no respondedores o sin indicación de realización de prueba de vasoreactividad, la estratificación del riesgo asume un rol trascendental. Pacientes de bajo-moderado riesgo deberían ser tratados con la combinación inicial de un antagonista de los receptores de endotelina (ARE) y un inhibidor de la fosfodiesterasa 5 (IPDE-5). La monoterapia inicial ha quedado reservada como una opción para algunos grupos específicos de pacientes: pacientes ya tratados con monoterapia con buena evolución, pacientes con HAP asociadas a HIV, portopulmonar o defectos cardíacos no corregidos (ya que no han sido incluidos en trials con terapéuticas combinadas), pacientes con formas muy leves de la enfermedad con parámetros clínicos y hemodinámicos favorables, pacientes con contraindicación para la terapia combinada (enfermedad hepática severa de base). En caso de pacientes de alto riesgo la combinación inicial deberá incluir además de un ARE y un IPDE-5 un análogo de las prostaciclinas (idealmente epoprostenol endovenoso). En estos pacientes deberá además considerarse la derivación a un centro con capacidad de realizar un trasplante pulmonar.

-El seguimiento deberá realizarse cada 3-6 meses, reestableciendo en cada oportunidad el perfil de riesgo del paciente. El objetivo será alcanzar (o mantener, según el caso) un perfil de bajo riesgo escalando en las combinaciones terapéuticas según esta necesidad. En caso de encontrarse el paciente en riesgo intermedio la terapéutica combinada será mandatoria, teniendo las combinaciones de Macitentán/Sildenafil, Riociguat/Bosentán y Selexipag/ARE o IPDE-5 los niveles más altos de evidencia. La combinación Riociguat/IPDE-5 se halla contraindicada. En caso de alto riesgo la máxima terapéutica deberá ser aplicada incluyendo el uso de análogos de prostaciclinas endovenosos.

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Conclusiones

En la HAP determinar cuidadosamente el perfil de riesgo del paciente (alto, moderado o bajo) mediante alguna de las escalas multiparamétricas disponibles (score REVEAL, ESC 2015, entre otras) tiene una importancia vital. No solamente por la estimación del pronóstico sino como guía terapéutica, ya que de acuerdo al riesgo del paciente serán utilizados y combinados los distintos fármacos cubriendo las tres vías terapéuticas. El objetivo del médico tratante será intentar mantener o alcanzar el perfil de bajo riesgo escalando en las terapéuticas y combinaciones siempre que este objetivo no sea logrado. La triple combinación con el uso de prostanoides endovenosos y la derivación a un centro de trasplante pulmonar se reservan para aquellos casos con formas muy severas de la enfermedad.