La doble terapia antiplaquetaria (DAPT) en síndromes coronarios agudos (SCA) ha demostrado reducir la recurrencia de eventos isquémicos, incluyendo la trombosis intrastent, a expensas de incremento en el sangrado mayor, comparado con aspirina sola.

Debido al pronóstico adverso asociado a los episodios de sangrado tardío, se ha puesto el ojo en tratar de individualizar la intensidad y duración de la terapia antitrombótica.

Esta revisión analiza la evidencia hasta la actualidad sobre el tiempo que debemos utilizar DAPT en nuestros pacientes post-SCA.

– Ver link AQUI

12 meses

El estudio madre que introdujo DAPT en pacientes con SCA fue el CURE, que evaluó clopidogrel+aspirina vs placebo+aspirina en SCA sin supradesnivel del ST durante un promedio de 9 meses. El grupo clopidogrel redujo el punto final combinado primario a 1 año (riesgo relativo 0,8; IC 95% 0,72-0,90 P<0,001), a expensas de más sangrado mayor (RR 1,38; IC 95% 1,13-1,67; P=0,001). No incrementó la tasa de sangrado fatal ni stroke hemorrágico. Otros trials adicionales como el CLARITI-TIMI 28 y el COMMIT extendieron su beneficio a SCA con supradesnivel del ST.

Posteriormente se desarrollaron otros fármacos inhibidores de P2Y₁₂ más potentes, ya que el clopidogrel tenía algunos inconvenientes, inicio de acción tardío (es una prodroga), reactividad plaquetaria variable en el tratamiento, prevención subóptima de eventos isquémicos, además que su patente de exclusividad se vencía.

Apareció el Prasugrel con su estudio TRITON-TIMI 38, y el Ticagrelor con el estudio PLATO. Ambas drogas redujeron significativamente los eventos isquémicos, incluyendo la trombosis intrastent, comparados con clopidogrel, y sólo un modesto incremento del sangrado no asociado a la cirugía de revascularización, pero aumento en el riesgo de sangrado mayor asociado a cirugía no-cardíaca. El prasugrel produjo mayor sangrado fatal que el clopidogrel, así como el sangrado intracraneal en pacientes con accidente isquémico transitorio o stroke previo.

El estudio TRILOGY ACS no encontró un beneficio claro del prasugrel sobre clopidogrel en pacientes con SCA que no iban a coronariografía. No obstante, el ticagrelor fue superior al clopidogrel independiente de la estrategia empleada.

Más allá de 12 meses

Más allá del año de un SCA, existe un riesgo residual en la recurrencia de eventos trombóticos, y en ellos, la reactividad plaquetaria juega un rol importante que podría cortarl la inhibición prolongada de P2Y₁₂.

Llamativamente, el DAPT extendido ha sido cuestionado por algunos metanálisis, donde el tratamiento por >12 meses se asoció a incremento en la mortalidad total; aunque aquéllos no fueron exclusivamente de estudios en SCA.

El estudio PEGASUS-TIMI 54 evaluó en pacientes con alto riesgo e infarto de miocardio 1-3 años previos, ticagrelor 90 o 60 mg cada 12 hs, vs placebo, en adición a aspirina. A 33 meses de seguimiento promedio, el punto final primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio, o stroke) se redujo con ticagrelor vs placebo, con un incremento en el riesgo de sangrado; cabe aclarar que la hemorragia intracraneal o sangrado fatal fueron similares entre los 3 grupos, y que excluyó a pacientes de alto riesgo de sangrado.

Un metanálisis restringido sólo a pacientes con SCA (marcadores positivos) encontró que el DAPT más allá del año redujo los eventos cardiovasculares mayores (RR 0,78; 95%IC 0,67-0,90; P=0,001), incluyendo el stroke isquémico y la mortalidad cardiovascular. Como era de esperar, incrementó el riesgo de sangrado mayor (RR 1,73; 95% IC 1,19-2,50; P=0,004).

Menos de 12 meses

La Doble terapia antiplaquetaria por 12 meses post-SCA está basada en estudios iniciales donde se evidenció beneficio sostenido durante todo el tratamiento. Sin embargo, la mayor reducción absoluta de eventos cardiovasculares se observa en los primeros 3 meses post-SCA.

En los últimos años hubo un avance importante en los procedimientos endovasculares, con mejores stents, lo que en algunos pacientes puede llevar a requerir menor tiempo de DAPT.

Por ejemplo, en pacientes con alto riesgo de sangrado sometidos a angioplastia coronaria (ATC) con stents liberadores de drogas (DES) umirolimus (biolimus A9), el tratamiento por 1 mes con DAPT es suficiente. Lo mismo suceden cuando se utiliza stents de segunda generación liberadores de zotarolimus.

Metanálisis recientes sugieren que pacientes con bajo riesgo isquémico tratados con DES poseen bajo riesgo de sangrado y mortalidad con DAPT<12 meses, pero no está aclarado cuando existe incremento concomitante en infarto de miocardio y trombosis intrastent.

Balanceando el riesgo de isquemia y sangrado

Los factores asociados a mayor riesgo de eventos isquémicos incluyen: un SCA reciente, infarto de miocardio previo, diabetes, lesiones coronarias complejas, y otros aspectos asociados al procedimiento, además del antecedentes de restenosis intrastent; estos pacientes se beneficiarán de una terapia prolongada; mientras que el antecedente de sangrado es el principal factor de riesgo para eventos hemorrágicos. Sin embargo, discernir cuáles pacientes se beneficiarán de DAPT prolongado y cuáles no, no es algo sencillo.

La importancia de la doble terapia muchas veces se ve opacada por la alta ocurrencia de sangrado molesto (no grave) y su impacto negativo en la calidad de vida, lo que resulta en menor adherencia al tratamiento. Esto remarca la necesidad de estrategias efectivas para contrarrestar esta reacción adversa de sangrado, como programas de asesoramiento.

Dos ejemplos de herramientas para apoyar la decisión en el tiempo del DAPT en cada paciente en particular son el score DAPT y el PRECISE-DAPT, el primero predice quienes se benefician o no de una doble terapia prolongada, mientras que el segundo predice el riesgo de sangrado. Un DAPT score ≥2 favorece la doble terapia por 30 meses, mientras que un alto PRECISE-DAPT (≥25) en el evento índice predice un alto riesgo de sangrado indicando un beneficio en el tratamiento acortado (3-6 meses). Estos calculadores no cuentan aún con validación prospectiva, y aunque poseen una moderada capacidad discriminativa, son incapaces de estimar de manera exacta los eventos de sangrado e isquemia de un paciente, puede asistir pero no reemplazar el juicio clínico.

Guías actuales

Todas las grandes sociedades Norteamericanas y Europeas tienen similares recomendaciones en lo que respecta a SCA con o sin supradesnivel del ST. Como línea general, DAPT (aspirina e inhibidor P2Y₁₂) por 12 meses, independientemente de la estrategia de revascularización. En la mayoría de los casos, el Ticagrelor es de elección por encima de clopidogrel, el prasugrel se prefiere en lugar del clopidogrel en pacientes que serán sometidos a angioplastia. Por otro lado, el clopidogrel se recomienda en pacientes tratados con fibrinolíticos.

En función de la evaluación del riesgo de sangrado vs isquémico, la duración del clopidogrel puede ser 3-6 meses, o extendida de 18-45 meses o aún de manera indefinida.

El uso del ticagrelor más allá del año, fue evaluado en PEGASUS-TIMI 54 y encontró en la dosis de 60 mg una compensación entre el riesgo de sangrado y trombosis.

Finalmente, los inhibidores de la bomba de protones están indicados en pacientes con alto riesgo de sangrado gastrointestinal (antecedente de úlcera gastrointestinal, consumo de antiinflamatorios no esteroideos, corticoides, pacientes anticoagulados).

Perspectivas futuras

DAPT juega un papel importante en la prevención secundaria luego de un SCA. Sin embargo, los avances en el desarrollo de fármacos, la tecnología de los stents, y el mayor conocimiento en el interjuego entre el sangrado mayor y mortalidad desafían hoy en día la duración convencional de esta terapia por 12 meses. Un estudio observacional reciente encontró que tanto en Europa como en América Latina más del 50% de los pacientes continúan con aspirina + clopidogrel a 24 meses.

Hay estudios en marcha que intentan evaluar diferentes esquemas terapéutiros, el estudio TWILIGHT comparará la seguridad y eficacia del ticagrelor, con o sin aspirina, en pacientes de alto riesgo que completaron 3 meses de DAPT. El GLOBAL LEADERS compara 12 meses de DAPT, seguido de aspirina, contra DAPT por 1 mes, seguido de ticagrelor. Recientemente se publicó el estudio TROPICAL-ACS que evaluó la decalación de prasugrel a clopidogrel, mientras que el SWAP-4 evaluó el switch de ticagrelor a clopidogrel.

Por otro lado, el uso de anticoagulantes como prevención secundaria es un concepto intrigante, dado el estado de hipercoagulabilidad post-SCA. El estudio GEMINI-ACS-1 demostró seguridad del rivaroxaban vs aspirina en SCA que recibieron inhibidores P2Y₁₂ ; y el estudio reciente COMPASS estableció la eficacia de aspirina más baja dosis de rivaroxaban para pacientes con enfermedad aterosclerótica estable.

Resumiendo, todo pacientes post-SCA como esquema estándar debe recibir DAPT por 12 meses, teniendo de elección al ticagrelor o prasugrel por sobre clopidogrel si el paciente no tiene riesgo de sangrado elevado. En pacientes con riesgo de sangrado > riesgo isquémico, se recomienda 3-6 meses, siendo razonable utilizar DES de última generación. Y en aquellos pacientes con alto riesgo isquémico vs sangrado que hayan tolerado 12 meses de DAPT, se recomienda extender su tratamiento.

COMENTARIO:

No hay lugar a dudas que el DAPT en los pacientes con SCA son beneficiosos, ya que existe un riesgo residual, que predispone a la aparición de nuevos eventos cardiovasculares. Desde el año 2001 con el estudio CURE esta estrategia se ha tornado indiscutible.

Pero desde hace varios años la pregunta que todos se hacen es:

¿Cuál es el tiempo ideal de Doble Antiagregación post-SCA? 

La respuesta es simple, NO HAY UN TIEMPO IDEAL.

Hay un tiempo adecuado a cada paciente. 

Debemos entender que aplicar una estrategia generalizada en pacientes tan complejos y disímiles entre sí es muy difícil.

Los antiagregantes han evolucionado, los stents mejoraron, pero también contamos «peores» pacientes, más añosos, con más comorbilidades, y con más riesgo de sangrar.

Antes de evaluar por cuanto tiempo el paciente debe recibir la doble terapia, debemos preguntarnos si puede recibirla por tiempo prolongado.

Algunas puntos a considerar:

– El 1º mes post-SCA todo paciente debe recibir DAPT o triple esquema en aquellos anticoagulados por Fibrilación auricular.

– Los stents metálicos (BMS) en pacientes con SCA y alto riesgo de sangrado son una buena opción. NO ESTÁN PROHIBIDOS, lo importante es reperfundir el vaso y normalizar el flujo sanguíneo miocárdico. En pacientes de alto riesgo de sangrado permitirá realizar un período corto de DAPT.

– El esquema estándar que debemos tener en mente es DAPT por 12 meses, en aquellos con alto riesgo de sangrado (e isquémico bajo) o alto riesgo isquémico (y bajo de sangrado) son los que nos deben hacer modificar la duración.

– Aquellos pacientes añosos (>75 años), con antecedentes de sangrado de cualquier tipo, inmunosuprimidos, que toman antiinflamatorios o corticoides de manera crónica, con requerimiento de cirugía dentro del año o con insuficiencia renal crónica, presentan alto riesgo de padecer sangrado con el DAPT, por lo tanto, en primera instancia, intentar utilizar BMS, y de ser angioplastias complejas que requieran DES, utilizar los de última generación (zotarolimus), ya que éstos son seguros y eficaces con tiempos cortos de doble antiagregación; y se optará DAPT menor a 1 año (3-6 meses).

– Pacientes diabéticos, con angioplastias complejas (lesiones de tronco de arteria coronaria izquierda, bifurcaciones, oclusiones crónicas totales), antecedente de SCA previo o reestenosis, presentan alto riesgo isquémico, y de no presentar riesgo de sangrado elevado, se beneficiarían de DAPT prolongada (>12 meses), de preferencia 30 meses.

Para finalizar, y para tranquilizar la ansiedad que a muchos les genera, sepan que hagamos los cálculos que hagamos, decidamos la estrategia que decidamos, nunca utilizaremos el esquema perfecto, nuestro pacientes siempre estarán en riesgo de sangrar o de tener un nuevo evento isquémico.