La hipertrofia ventricular izquierda (HVI) está presente en aproximadamente un tercio de los pacientes con hipertensión arterial y enfermedad coronaria, siendo ésta, uno de sus principales factores pronósticos¹ de modo  similar a la reducción de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo². La HVI confiere un incremento del riesgo de eventos isquémicos coronarios, mortalidad cardiovascular e insuficiencia cardiaca³, y su atenuación puede reducir hasta en un 59% el riesgo de eventos cardiovasculares mayores⁴. Aunque tradicionalmente se ha descrito asociada con la hipertensión arterial, datos recientes han mostrado que la HVI se correlaciona con un índice de masa corporal (IMC) elevado, obesidad central, resistencia a la insulina, edad y sexo femenino⁵. Recientemente se ha visto que la progresión de la HVI conlleva cambios en la geometría ventricular⁵. Este remodelado cardiaco incluye alteraciones en la vasculatura coronaria, apoptosis celular y fibrosis, que favorecen el desarrollo de eventos cardiovasculares posteriores⁶. Se trata, por lo tanto, de un complejo fenotipo predictor de eventos cardiovasculares y no de una simple respuesta adaptativa.

Dada la importancia de revertir la HVI hacia el mejor control del riesgo cardiovascular, diversos estudios han probado el tratamiento farmacológico con alopurinol⁷ en pacientes normouricémicos. Sin embargo, el efecto ha sido negativo en cuanto a la regresión de la HVI, en concreto, de origen hipertensivo. Así, nuevos fármacos con indicación para la HVI están siendo investigados. La metformina es un antidiabético oral cuyo mecanismo de acción no ha sido completamente esclarecido⁸. Actualmente la metformina constituye la primera línea de tratamiento en pacientes con diabetes tipo-2¹⁶. Ejerce su acción hipoglucemiante fundamentalmente inhibiendo la cadena respiratoria mitocondrial (complejo I)⁹_ʼ¹⁰, lo que produce una disminución en la producción de energía en forma de ATP y un aumento de la adenosina monofosfato (AMP). Este nucleótido activa a su vez la AMP protein kinasa, la cual reduce la gluconeogénesis, además de la síntesis de lípidos y colesterol⁸. De este modo, la metformina ha mostrado efectos cardioprotectores tras el daño por isquemia/reperfusión en modelos animales, reduciendo el remodelado cardiaco¹¹ y mejorando la función endotelial por aumento de la disponibilidad del óxido nítrico⁹. La metformina además produce efectos  antiinflamatorios¹² y antifibróticos¹³, y ha demostrado acciones beneficiosas también en insuficiencia cardiaca¹⁵ y en la patología cardiovascular asociada a diabetes (estudio UKPDS)¹⁴. Interesantemente, estos efectos se han descrito independientemente de la mejora del control glucémico¹², sugiriendo acciones directas de la metformina sobre el sistema cardiovascular. Esto ha llevado al planteamiento del uso de este fármaco en población no diabética. En concreto, en animales con HVI de diferente origen, el tratamiento con metformina atenuó la hipertrofia y la fibrosis cardiaca¹⁷. En 68 pacientes no diabéticos con enfermedad arterial coronaria establecida y pre-diabetes o resistencia a la insulina, la metformina (1,000 mg/dL) indujo regresión de la hipertrofia ventricular izquierda medida mediante resonancia magnética cardiaca de modo independiente al aumento de sensibilidad a insulina (estudio MET-REMODEL)¹⁸. La reducción de la presión arterial²¹ y del peso²², el efecto anti-oxidante²³ e insulinotrópico ²⁴, o la activación de la AMP kinasa¹⁷, podrían explicar la regresión de la HVI. No obstante, se han propuesto también otros mecanismos potenciales, como el aumento de disponibilidad del óxido nítrico, la disminución de la fibrosis y apoptosis celular, y el menor acúmulo de productos de glicosilación avanzada²⁵. Adicionalmente, la metformina disminuyó la presión arterial en 3-5 mmHg, el acúmulo de tejido graso subcutáneo y visceral, y el estrés oxidativo. Aunque el efecto de la metformina a nivel metabólico y sobre la regresión del remodelado cardiaco es prometedor, incluso en pacientes no diabéticos, se necesitan más estudios para determinar las implicaciones de este y otros efectos a nivel cardiaco. En este sentido, el ensayo clínico VA-IMPACT (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02915198) analizará en 8,000 pacientes con pre-diabetes y enfermedad cardiovascular establecida, el efecto reductor de la regresión de la masa ventricular izquierda observado con el tratamiento con metformina en relación a la mortalidad cardiovascular asociada.

Autores:

Dr. Oscar Lorenzo González

Dra Ana Lorenzo-Almorós

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