La relación entre enfermedad cardiovascular y ritmo circadiano está bien establecida.  A primera hora de la mañana se produce un aumento de la agregabilidad plaquetaria, un estado hipercoagulable, así como una activación del Sistema Nervioso Simpático (SNS) y del Sistema Renina Angiotensina Aldosterona (SRAA), mecanismos todos ellos que conducen a una situación protrombótica, proarritmogénica y presora, que condiciona un incremento en el riesgo de sufrir complicaciones cardiovasculares agudas (1).

Es en este momento del día cuando los valores de presión arterial (PA) alcanzan sus niveles más altos, aumentando la frecuencia cardiaca y facilitándose la aparición de arritmias, favorecidas por la hiperactividad del SNS y la hipoactividad del parasimpático (SNPS). (FIGURA 1).  Estas variaciones fisiológicas, al incidir sobre un sujeto con patología cardiovascular y/o factores de riesgo para sufrirla, pueden desencadenar complicaciones cardiovasculares isquémicas o eléctricas como el síndrome coronario agudo, el ictus (isquémico o hemorrágico) o la muerte súbita.

La influencia del ritmo circadiano sobre la presión arterial ha sido bien estudiada. La monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) (2,3) ha permitido demostrar una variabilidad a lo largo del día de las cifras fisiológicas de PA, con un patrón circadiano. Esta variabilidad se ve modificada por un gran número de factores extrínsecos e intrínsecos, también sometidos a un ciclo circadiano paralelo como son la concentración tisular del péptido natriurético atrial, la aldosterona, el fibrinógeno plasmático, así como del colesterol o los triglicéridos.

Resultado de esta variabilidad es una reducción fisiológica de la PA durante el sueño, no así durante el periodo nocturno, como se ha demostrado en trabajadores nocturnos, cuyas cifras de PA descienden durante el período de sueño, aunque este sea de día. Este descenso de la PA durante el sueño puede ser muy variable entre sujetos e intrasujeto (73), permitiendo clasificar a los sujetos como “dipper”, “non dipper” y “raiser”, categorías que comportan un riesgo cardiovascular creciente.

Ante este hecho, se ha tratado de explorar la influencia horaria de la administración de diferentes fármacos con efecto vasculoprotector en un intento de reducir el riesgo cardiovascular asociado al propio ritmo circadiano. Es en base a ello, cuando surge el concepto de cronoterapia, siendo la HTA el escenario más estudiado.

La cronoterapia en HTA se define como la administración temporalizada, en el periodo de un día, del tratamiento farmacológico con el objetivo de optimizar la eficacia del mismo.

Numerosos estudios observacionales indican que la relación de la PA nocturna con las complicaciones de la HTA es mayor que la de la PA diurna y, sobre todo, que la de la PA clínica. Además, un inadecuado descenso de la PA nocturna con respecto a la diurna (perfil no dipper) es un marcador de peor pronóstico cardiovascular (4).

Es por ello que la cronoterapia busca obtener un efecto beneficioso sobre la PA nocturna y sobre el perfil circadiano.

Existen diferentes estudios que han evaluado este aspecto; de los primeros uno realizado con aspirina (5) cuyo objetivo era observar las modificaciones en las cifras de PA según el momento de la administración de aspirina y en el que se evidenció ausencia de cambios de la PA en la administración diurna, mientras que sí la descendía en los pacientes con administración nocturna, particularmente en los pacientes no dipper.

Posteriormente, otros estudios como los realizados con torasemida (6), nifedipino (7), doxazosina (8) o valsartan (9) defendieron la utilidad de la cronoterapia, al demostar el descenso de la PA nocturna. También en pacientes con hipertensión refractaria tratados con 3 fármacos, se mostraba mejoría en el control cuando uno de los fármacos antihipertensivos se administraba por la noche. Todos estos estudios han sido realizados por el mismo grupo de investigadores.

Sin embargo, la traducción de estos hechos en una mayor la reducción de la morbimortalidad es cuestionable y no está demostrada.  El único estudio que lo defiende es el estudio MAPEC.  En el estudio MAPEC (Monitorización Ambulatoria de la Presión arterial y Eventos Cardiovasculares), tanto en el ensayo global (10,11) como en los subestudios correspondientes a determinados pacientes de riesgo especialmente elevado como diabéticos (12) o enfermos renales (13), la administración nocturna de al menos 1 fármaco antihipertensivo durante un seguimiento medio de 5,6 años conllevó una reducción del riesgo entorno a un 70% de la variable principal compuesta de mortalidad total y eventos cardiovasculares. Este resultado principal se relacionó con la reducción de la PA nocturna, con la reducción de los casos no dipper y con el aumento en el control general de la PA ambulatoria. Sin embargo, el estudio MAPEC presenta una serie de limitaciones como el diseño PROBE, un grupo amplio de fármacos utilizados, el carácter uni-céntrico y el manejo basado en MAPA de 48 horas. Los autores, del estudio unicéntrico, concluían que eran necesarios estudios multicéntricos, de diseño doble-ciego, con un esquema de tratamiento paralelo en los grupos y, probablemente, con controles más cercanos a la práctica clínica diaria que el basado en el MAPA de 48 horas, para verificar que la reducción de la PA nocturna mediante la administración nocturna del tratamiento antihipertensivo constituye un objetivo específico para la mejora del pronóstico cardiovascular, estudios que nunca se han llegado a hacer .

La hipótesis teoría es tremendamente atractiva; la cronoterapia podría ofrecer protección a los pacientes con alteración del descenso nocturno de la PA, que son los pacientes de mayor riesgo cardiovascular (no dipper), que proporcionaría soluciones para el tratamiento individualizado, en función del perfil circadiano de PA de cada paciente y que sería una alternativa para mejorar el control del paciente hipertenso. Sin embargo, la reproducibilidad de los estudios previamente comentados, y la demostración de su efecto beneficioso en términos de reducir la morbimortalidad cardiovascular, justificación final de esta estrategia terapéutica, no ha sido nunca demostrada. No hay ningún estudio de buena calidad que haya demostrado que recuperar el patrón dipper por la noche se traduzca en una reducción de la morbimortalidad, o que dar la medicación por la noche sea mejor que por la mañana.

Hoy por hoy el beneficio de tratar la HTA se deriva del descenso de la PA, independientemente del momento del día en el que e produzca.

En la actualidad la mayoría de las evidencias acerca del beneficio de los fármacos antihipertensivos proceden de ensayos clínicos con administración matutina del tratamiento y hasta el momento actual ésta sigue siendo la recomendación mayormente aceptada por la comunidad científica.

Prueba de ello, es que ninguna de las guías actuales internacionales para el manejo y tratamiento de la HTA recomiendan de forma generalizada la administración de la medicación antihipertensiva por la noche (14,15).

BIBLIOGRAFIA  

 1- Takeda N, Maemura K. Circadian clock and cardiovascular disease. J Cardiol.2011;57:249–256. doi: 10.1016/j.jjcc.2011.02.006

2- Mancia G, Verdecchia P. Clinical value of ambulatory blood pressure: evidence and limits. Circ Res 2015;116:1034–1045.

3- Mancia G. Short- and long-term blood pressure variability: present and future. Hypertension 2012;60:512–517.

4- Salles GF, Reboldi G, Fagard RH, Cardoso CR, Pierdomenico SD, Verdecchia Eguchi K, Kario K, Hoshide S, Polonia J, de la Sierra A, Hermida RC, Dolan E,O’Brien E, Roush GC, ABC-H Investigators. Prognostic effect of the nocturnalblood pressure fall in hypertensive patients: the Ambulatory Blood pressure Collaboration in patients with Hypertension (ABC-H) meta-analysis. Hypertension 2016;67:693–700.

5- Hermida RC, Ayala DE, Iglesias M, Mojón A, Silva I, Ucieda R, Fernández JR.Hypertension. 1997 Sep;30(3 Pt 2):589-95. Time-dependent effects of low-dose aspirin administration on blood pressure in pregnant women.

6- Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Chayán L, Domínguez MJ, Fontao MJ, Soler R, Alonso I, Fernández JR. Comparison of the effects on ambulatory blood pressure of awakening versus bedtime administration of torasemide in essential hypertension. Chronobiol Int 2008; 25: 950–970.

7- Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Alonso I, Fernández JR. Reduction of morning blood pressure surge after treatment with nifedipine GITS at bedtime, but not upon awakening, in essential hypertension. Blood Press Monit. 2009;14:152–159. doi: 10.1097/MBP.0b013e32832e0d80

8- Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, Domínguez MJ, Covelo M, Fernández JR, Fontao MJ, López JE. Chronobiol Int. 2004 Mar;21(2):277-96.Administration-time-dependent effects of doxazosin GITS on ambulatory blood pressure of hypertensive subjects.

9- Hermida RC, Calvo C, Ayala DE, Domínguez MJ, Covelo M, Fernández JR, Mojón A, López JE.Hypertension. 2003 Sep;42(3):283-90. Epub 2003 Jul 21. Administration time-dependent effects of valsartan on ambulatory blood pressure in hypertensive subjects.

10- Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Influence of circadian time of hypertension treatment on cardiovascular risk: results of the MAPEC study. Chronobiol Int. 2010;27:1629-51.

11- Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Decreasing sleep-time blood pressure determined by ambulatory monitoring reduces cardiovascular risk. J Am Coll Cardiol. 2011;58:1165-73.

12- Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Influence of time of day of blood pressure-lowering treatment on cardiovascular risk in hypertensive patients with type 2 diabetes. Diabetes Care. 2011;34:1270-6.

13- Hermida RC, Ayala DE, Mojón A, Fernández JR. Bedtime dosing of antihypertensive medications reduces cardiovascular risk in CKD. J Am Soc Nephrol. 2011;22:2313-21.

14- 2018 ESC/ESH Guidelines for themanagement of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Society of Hypertension (ESH). European Heart Journal (2018) 00, 1–98.  2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults

15- 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA Guideline for the Prevention, Detection, Evaluation, and Management of High Blood Pressure in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Dennison Himmelfarb C, DePalma SM, Gidding S, Jamerson KA, Jones DW, MacLaughlin EJ, Muntner P, Ovbiagele B, Smith SC Jr, Spencer CC, Stafford RS, Taler SJ, Thomas RJ, Williams KA Sr, Williamson JD, Wright JT Jr.Hypertension. 2018 Jun;71(6):e13-e115.