Estudio CLEAR OUTCOMES El ácido bempedoico es una nueva clase terapéutica de medicamentos hipolipemiantes, actúa en la cadena de síntesis del colesterol, similar a como lo hacen las estatinas, pero dos pasos previos a la enzima HMGCoA reductasa, específicamente inhibe a la enzima adenosina trifosfato-citrato liasa (ACL) disminuyendo la biosíntesis del colesterol, lo que induce el
Estudio CLEAR OUTCOMES
El ácido bempedoico es una nueva clase terapéutica de medicamentos hipolipemiantes, actúa en la cadena de síntesis del colesterol, similar a como lo hacen las estatinas, pero dos pasos previos a la enzima HMGCoA reductasa, específicamente inhibe a la enzima adenosina trifosfato-citrato liasa (ACL) disminuyendo la biosíntesis del colesterol, lo que induce el aumento de la expresión de receptores hepáticos para Apoproteina B incrementando el aclaramiento de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL)(1) .
El ácido bempedoico se administra en forma de profármaco por vía oral y se activa de forma exclusiva en el hígado, al no activarse en el músculo esquelético, tiene el potencial de evitar los efectos adversos musculares que pueden verse con las estatinas.
En consecuencia, este agente reduce eficazmente las lipoproteínas aterogénicas en los pacientes que experimentan síntomas musculares asociados a las estatinas
El estudio CLEAR-Outcomes, acaba de ser presentado en la edición 2022 del congreso del Colegio Americano de cardiología (ACC23). Se trata de un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y placebo controlado que incluyó a 14.014 pacientes que se distribuyeron al azar a recibir tratamiento con 180 mg diarios de ácido bempedoico o placebo equivalente. Los pacientes incluidos debían tener (2) enfermedad cardiovascular aterosclerótica establecida o un alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica
-Debían tener intolerancia documentada a las estatinas
-C-LDL ≥100 mg/dL en tratamiento hipolipemiante a la dosis máxima tolerada.
Es decir, pacientes con riesgo elavado de un próximo evento cardiovascular, con intolerancia a las estatinas y valores de C-LDL elevados.
El punto final primario fue el combinado de muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal, accidente cerebrovascular (ICTUS) no mortal o revascularización coronaria.
En los pacientes que que recibieron ácido Bempedoico se evidenció una reducción del C-LDL a los 6 meses: -21.1 vs. -0.8 mg/dL (p < 0.06) que conllevó a una incidencia del punto primario combinado para el ácido bempedoico en comparación con placebo, de 11,7% vs. 13,3% (OR 0,87, intervalo de confianza del 95%: 0,79-0,96 [p = 0,004])
En relación a los eventos individuales del punto final primario se redujeron IM total mortal o no y Revascularización coronaria. No así enfermedad cerebro vascular y mortalidad total
1).IM mortal o no mortal: 3,7% vs. 4,8% (p = 0,002)
2).Revascularización coronaria: 6,2% vs. 7,6% (p = 0,001)
3).ICTUS mortal o no mortal: 1,9% vs. 2,3% (p = 0,16)
4).Mortalidad por todas las causas: 6,2% vs. 6,0%
Otros puntos explorados fueron:
1).Cambio en la PCR en la PCRus desde el inicio a los 12 meses: -20,6% vs. 0% (p < 0,05)
2).Cualquier trastorno muscular: 15,0% vs. 15,4%
En relación a eventos adversos se evidenció un ligero aumento de hiperuricemia, casos de gota y colelitiasis.
1).Hiperuricemia: 10,9% vs. 5,6%
2).Gota: 3.1% vs. 2.1%
3).Colelitiasis: 2,2% vs. 1,2%
El fármaco también fue bien tolerado en un grupo de pacientes donde habían sujetos de prevención primaria y secundaria, los cuales por definición no podían o no querían utilizar estatinas. Con estos resultados, el ácido bempedoico se convierte en el primer inhibidor de la citrato liasa que ha demostrado no sólo efectividad en reducción de los lípidos sino una significativa reducción de eventos cardiovasculares.
Pero aquí quiero hacer un llamado de atención y compartir una reflexión personal, después de estos fascinantes resultados debemos evitar sobre entusiasmarnos y evitar sobrediagnosticar intolerancia a las estatinas, drogas con un perfil riesgo- beneficio muy favorable y que su uso adecuado reduce de forma muy efectiva mortalidad cardiovascular, mortalidad total , IM, ICTUS y EAP.
La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) define la intolerancia a las estatinas como «la incapacidad de tolerar al menos dos estatinas en las dosis más bajas aprobadas debido a síntomas musculoesqueléticos”
Un reciente meta análisis que incluyó datos de 176 estudios de cohortes, ensayos clínicos y series de casos con más de 4 millones de pacientes mostró que la intolerancia a las estatinas está presente en sólo 9% de los pacientes tratados con dicho fármacos, además identificó algunos factores de riesgo relacionados con mayor incidencia de intolerancia a estatinas: Sexo femenino (47,9%), obesidad (30,6%), hipotiroidismo (37,6%), diabetes (26,6%), uso de antiarrítmicos (31,2%), consumo de alcohol (22%), ejercicio (23,2%), enfermedad hepática crónica (24,3%), insuficiencia renal crónica (25,2%), uso de bloqueadores de los canales de calcio (35,5%) y uso de estatinas en dosis altas (37,5%).(3) Mas clarificador es un sub análisis del estudio ASCOT-LLA, en donde se evaluó la incidencia de intolerancia a las estatinas en la etapa doble ciego, y posteriormente al abrir el ciego, es decir, en la etapa abierta. (4). En fase doble ciego, la intolerancia o los síntomas musculares estaban presentes en el 2% de los pacientes tratados con estatinas y placebos. La segunda fue una fase abierta, en la cual, los participantes tratados con «estatinas tenían un 40% más de riesgo de síntomas, en comparación con los que tomaron placebo. Esto se explica por el efecto nocebo (opuesto al placebo), donde el paciente cree y está convencido de que un tratamiento le hará daño, por lo que sentirá los síntomas dañinos incluso si el medicamento no causa nada.
Otro dato que soporta esto último proviene del estudio Effect of Statins on Skeletal Muscle Function and Performance (STOMP), Effect of Statins on Skeletal Muscle Function (5) Un estudio prospectivo doble ciego diseñado específicamente para evaluar la diferencia en los síntomas musculares y la fuerza muscular, así como la capacidad de ejercicio donde se probó el efecto de atorvastatina 80 mg versus placebo con un seguimiento de 6 meses, encontró que la intolerancia a las estatinas debido a síntomas musculoesqueléticos ocurrió en el 9% de los pacientes que tomaron atorvastatina versus al 4% de los que tomaron placebo.
En definitiva se estima en la literatura mundial, luego de analizar el efecto nocebo, que en términos prácticos, la incidencia de intolerancia a las estatinas por problemas musculares que lleven a su descontinuación es realmente muy bajo, sólo uno de cada 15 casos que informaron síntomas musculoesqueléticos atribuidos a las estatinas es real, por lo que debemos tener cuidado y ser muy estrictos en diagnosticar intolerancia a las mismas antes de descontinuarlas, ya que podríamos privar a nuestros pacientes del beneficio del uso adecuado de las estatinas.
Posiblemente el efecto adverso mas dañino de las estatinas es no indicárselas a quien las necesita.
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Bibliografía:
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