Consejo de epidemiología y prevención cardiovascular – El efecto benéfico en los pacientes con Insuficiencia Cardiaca de los inhibidores del trasportador sodio glucosa tipo 2 ( SGLT2) está demostrado en importantes estudios hechos con distintas molécula de esta clase terapeútica.

El primero de ellos, el famoso EMPA-REG OUTCOME¹  estudio clínico randomizado placebo controlado con Empagliflozina el cual demostró que su uso se traduce en un 14% de reducción de riesgo para 3 puntos de eventos cardiovasculares mayores ( MACE ), 38% de reducción de muerte cardiovascular , 32 % de reducción de muerte por todas las causas y un 35% de reducción de hospitalización por falla cardiaca, a continuación pocos meses después el estudio CANVAS² con Canagliflozina y más recientemente el estudio  DECLARE³ con Dapagliflozina presentado en el congreso de la asociación americana del corazón (AHA), ratifican los hallazgos del EMPA-REG evidenciándose en todos ellos una reducción significativa y consistente del riesgo cardiovascular global incluyendo una mejoría notable y significativa de las hospitalizaciones por falla cardíaca, hecho muy importante desde el punto de vista clínico debido a los efectos neutros sobre esta patología que tienen otras clases terapéuticas como por ejemplo los inhibidores de la Dipeptidil di Peptidasa 4 (IDPP4). En los tres estudios mencionados además de los beneficios cardiovasculares también se evidenciaron beneficios en la esfera renal.

La consistencia en los resultados marca el  inicio de la era de Protección Cardio-Renal como nuevo objetivo a perseguir en la terapia antidiabética, pero es importante destacar que los mecanismos de Protección Cardio-Renal aún no están completamente dilucidados. Distintos mecanismos farmacológicos relacionados con el mecanismo de acción de estas moléculas pueden ser responsables de esta gama de importantes beneficios:

1. Natriuresis
2. Reducción del edema intersticial
3. Reducción de Precarga y Postcarga
4. Reducción del stress de la pared ventricular izquierda
5. Mejoría del remodelado ventricular
6. Mejoramiento de la fisiología cardiorenal
7. Inhibición de los intercambiadores Sodio/ Hidrogeno cardiaco
8. Mejoramiento Bioenergético del cardiomiocito⁴.

Recientemente se presentó en el congreso AHA 2018 los resultados del estudio EMPA-HEART Cardiolink-6  trial, ( A randomized trial of empagliflozin on left ventricular structure, function and biomarkers in people  with type 2 diabetes and coronary heart disease). Un estudio planificado en forma prospectiva el cual fue diseñado para estudiar los efectos de empaglifozina en la estructura ventricular izquierda. El Objetivo Primario de este estudio  fue evaluar el impacto de la inhibición del SGLT2 por Empagliflozina sobre el remodelado ventricular izquierdo (VI) analizada mediante resonancia magnética cardíaca y sus Objetivos Secundarios identificar los mecanismos farmacológicos de Empagliflozina asociados a la mejoría del remodelado del VI.

La población elegible 423 pacientes, 152 dieron el consentimiento informado y 97 fueron ramdomizados 1:1 a Empagliflozin 10 mg dia ( n= 49) o placebo ( n= 48 ), con un promedio de edad de 63 años, 7% de mujeres y ≥ a 2 meses de terapia antidiabética, duración de diabetes mellitus (DM) promedio 10 años, con 6% de falla cardiaca conocida y con 94% uso de Metformina, 25% uso de Insulina, 96% uso de Estatinas, 84% IECA/ARA, 80% Betabloqueadores y una hemoglobina A1c basal 8%, un NT-proBNP de 175 pg/ml y con presión arterial Sistólica (PAS) basal de 135 mm Hg. y con A1c ≥ 6.5% y ≤ 10% dentro 3 meses previos de la visita de screening, desde el punto de vista de los antecedentes eran pacientes con enfermedad arterial coronaria (historia de IAM previo o revascularización coronaria) bien tratados y no conocida falla cardiaca.

Los criterios de exclusión fueron uso previo de inhibidor de SGLT2, Agonista receptor GLP1 , o Saxagliptina, > 4 episodios de hipoglicemia moderada por mes o cualquier episodio de hipoglicemia severa, tasa de filtración glomerular < 60 ml/min/1.73 m², FEVI < 30 % , NYHA clase IV u hospitalización reciente por falla cardiaca.

Los resultados demostraron que Empagliflozina 10 mg una vez al día por 6 meses v/s placebo impacta en forma positiva en el remodelado VI. Redujo de manera significativa la masa  del VI  ( -2.6 g/m²  vs -0,01 g/m², p = 0.01) y mejoró la geometría ventricular izquierda al demostrar reducción del  volumen tele sistólico del VI de – 1.0 v/s 0.04 ml/m² (p = 0.36). Pero no solo los índices geométricos, también se observó una mejoría significativa de la Fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 2.2% v/s – 0.01% ( p = 0.07).

Uno de los puntos más interesantes a destacar es que los beneficios se observan en población normotensa, con fracción de eyección VI (FEVI ) preservada y tomando terapia estándar ( ≥ 80 % de los pacientes tomaban bloqueadores de Sistema Renina Angiotensina Aldosterona- SRAA-)

Lo importante a tener en cuenta desde el punto de vista clínico y práctico es que la masa VI es un fuerte e independiente predictor de eventos CV mayores, incluyendo Mortalidad CV y por todas las causas, Infarto de Miocardio y Falla Cardiaca, además la magnitud de la regresión de la masa VI se correlaciona en forma directa y proporcional con la reducción del riesgo de MACE.

Dentro de los puntos finales secundarios pre especificados también tenemos importantes observaciones que contribuyen en conjunto a la reducción del riesgo cardio vascular:

1. Reducción de la PAS de -7.9 v/s – 0.7 mm Hg (p = 0.003) , y PAD de -2.0 v/s 0.8 mm Hg (p = 0.22) evaluados por MAPA
2. Un cambio en el Hematocrito de 2.4 v/s 0.4% (p= 0.006)

Dentro de los  Biomarcadores se midió NTproBNP, Troponina I y sST2 (ST2 soluble) y en el Análisis Primario se incluyó la intención de tratar a la población y el efecto del tratamiento ajustando por ANCOVA ( análisis de covarianza) la masa VI basal.

El efecto más prominente fue en los pacientes con IMVI basal > 60 g / m²( p por interacción de 0.007) además de los efectos fueron más notorios para PAS y Hematocrito, pero no en los niveles de NT-proBNP, Troponina o ST2 soluble.

Dentro de las Ventajas del estudio está su diseño prospectivo con una población con enfermedad cardio vascular aterosclerótica estable (tipo EMPA-REG ) con estrictos criterios de inclusión y exclusión, el haber utilizado para evaluar al ventrículo izquierdo al Gold Estándar para la evaluación de la masa el remodelado y su funcionamiento, la Resonancia Magnética Cardíaca^5,6  y la evaluación ciega de los resultados por parte del médico imagenólogo.

Dentro de las limitaciones del estudio están el pequeño tamaño de la muestra, un corto período de seguimiento que pudo haber influido en la magnitud de los resultados  una población con enfermedad arterial coronaria estable y bien tratada sin hipertrofia VI de base, bajo BNP y sin falla cardiaca.

La Conclusión del estudio fue que estos datos sugieren que el inhibidor de SGLT2 Empagliflozina promueve de manera significativa, una precoz reversión del remodelamiento del ventrículo izquierdo y que estos resultados contribuyen a dilucidar los mecanismos de acción por los cuales se obtienen los indudables  beneficios CV incluyendo la reducción en la hospitalización por falla cardiaca observados en el estudio EMPA-REG OUTCOME y replicados en otros estudiios con otros inhibidores SGLT2.

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Bibliografia:

1. Zinman et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2015; 373: 2117-2128.
2. Neal et al. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal events in type 2 Diabetes.

N Engl J Med 2017; 377 : 644-657.

3. Wiviott et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in type 2 Diabetes. N Engl J Med 2018. DOI: 10.1056/NEJMoal1812389.
4. Farkouh ME, Verma S. Prevention of heart failure with SGLT2 inhibition: insights from CVD-REAL. J Am Coll Cardiol 2018; 71: 2507-2510.
5. Kawel-Boehm et al. Normal values for cardiovascular magnetic resonance in adults and children. J Cardiovasc Magn Reson 2015; 17:29.
6. Riffel JH et al. Cardiovascular magnetic resonance of cardiac morphology and function: impact of different strategies of contour drawing and indexing. Clin Res Cardiol 2018 sept 10.doi.1007/s00392-018-1371-7.