Nueva era en la farmacología de los hipolipemiantes

Nueva era en la farmacología de los hipolipemiantes

Desde los estudios iniciales de la cohorte de Framingham se reconoce al colesterol como un factor de riesgo cardiovascular. Sin embargo, las resinas de intercambio, los fibratos, el ezetimibe, y las niacinas, redujeron el nivel de colesterol LDL (punto subrogante) pero no los eventos cardiovasculares (criterio de valoración duro). Sólo las estatinas como grupo -y

Desde los estudios iniciales de la cohorte de Framingham se reconoce al colesterol como un factor de riesgo cardiovascular. Sin embargo, las resinas de intercambio, los fibratos, el ezetimibe, y las niacinas, redujeron el nivel de colesterol LDL (punto subrogante) pero no los eventos cardiovasculares (criterio de valoración duro). Sólo las estatinas como grupo -y las más potentes en particular- han demostrado reducción significativa de eventos, y son en la actualidad una de las piedras fundamentales del tratamiento tanto en prevención primaria como secundaria de las enfermedades cardio-cerebro-vasculares. A pesar de ello, y a pesar de valores de LDL bajos, siguen ocurriendo eventos cardiovasculares, y entonces se investigaron diferentes dianas terapéuticas, siendo una de ellas el PCSK9.

PCSK9

La proproteína subtilisina-kexina tipo 9, es una proteína sintetizada por el hepatocito, que se libera hacia la circulación sistémica, pero actúa principalmente uniéndose al receptor de LDL en la membrana del hepatocito. La unión del receptor de LDL con el PCSK9, facilita la endocitosis del receptor y su posterior degradación. Es por ello que se desarrollaron fármacos que impiden de una u otra manera la acción de la PCSK9.

Anticuerpos monoclonales anti PCSK9

Tres anticuerpos monoclonales alcanzaron estudios en fase 2: el evolocumab (Amgen®), el alirocumab (Regeneron® y Sanofi®), y el bococizumab (Pfizer®). Todos ellos requieren administración subcutánea, con intervalos interdosis entre 1 a 4 semanas. Los ensayos clínicos en fase 2 demostraron una reducción rápida, potente, y sostenida, tanto de los niveles séricos de PCSK9 como de los niveles plasmáticos de colesterol LDL. Ya se había demostrado su seguridad y utilidad en pacientes con hipercolesterolemias familiares y fueron aprobados por las normativas americanas y europeas.

Recientemente se presentaron los resultados de un ensayo clínico aleatorizado en fase 3 (Estudio FOURIER , Inhibidores del PCSK9 ¿Quo vadis?) con evolocumab, donde se comprobó que, además de reducir el LDL a cifras en promedio de 30 mg/dL (valores impresionantes, y nunca alcanzados previamente con otros fármacos), se pudo comprobar una reducción de los eventos cardiovasculares (criterio de valoración principal combinado de muerte cardiovascular, infarto, ACV, hospitalización por angina inestable, o revascularización coronaria) por sobre el tratamiento con estatinas. Otros puntos destacables fueron la baja tasa de efectos adversos propios (ninguna reacción inmunológica, ni eventos neurocognitivos o cataratas, y sólo 0.5% más que el placebo de reacciones en el sitio de inyección).

Más allá de ello, se deben destacar ciertas cuestiones de eficacia: La reducción relativa del riesgo de eventos combinados fue del 15%, pero de sólo 1.5% del riesgo absoluto (tasa de eventos 9.8% con evolocumab y 11.3% con placebo), y al analizar punto por punto, la tasa de muerte cardiovascular y de muerte de cualquier causa fue prácticamente similar entre los grupos. Esto significa que tener el LDL absurdamente bajo (un cuarto de los pacientes tenía LDL menos de 15 mg/dL) no se asoció con reducción de mortalidad en comparación con tenerlo en valores de 90 mg/dL en promedio.

Los megaensayos clínicos con bococizumab tuvieron que ser interrumpidos recientemente por la observación de una elevada tasa de aparición de anticuerpos anti bococizumab (Estudio SPIRE CITA ), y los autores de los ensayos clínicos con alirocumab también advirtieron un 5% de aparición de anticuerpos contra el fármaco, pero sin embargo refieren que ello no altera la eficacia de la droga (análisis de 10 ensayos clínicos con alirocumab) (Anticuerpos antidroga en pacientes tratados con alirocumab ).

Modulación del ARN del PCSK9

Una alternativa a los anticuerpos monoclonales que se está desarrollando en el ambiente farmacológica cada vez más, es la modulación a nivel del ARN de cierta secuencia de péptidos que formarán una proteína. El inclisirán (Alnylam® y The Medicines Company®) es un siRNA (small interference RNA), que se une a un “complejo de silenciación del ARN”, y ello interfiere con la formación de la PCSK9 a nivel del ARN mensajero. El inclisirán se compone del fragmento de ARN, y un residuo de carbohidratos que es reconocido por el receptor de asialoglicoproteínas que se encuentran únicamente en la membrana del hepatocito, y por ello su acción es predominantemente a dicho nivel. Se evaluaron diferentes esquemas de posología, siempre por vía subcutánea, pero en inyecciones repetidas o en una única administración cada 3 o 6 meses. Las dosis en evaluación fueron desde 100 hasta 500 mg cada 3 o 6 meses, con lo que se logró reducir los niveles de LDL más de 50% en todos los casos. El perfil de efectos adversos fue realmente bueno, con sólo un caso de elevación de transaminasas, y 4% de eventos en el sitio de inyección. Estos resultados provienen de un ensayo clínico en fase 2 (Estudio ORION-1 ), y se aguardan los resultados acerca de reducción de eventos cardiovasculares durante los próximos años.

Reducción del LDL mediante otro tipo de anticuerpos monoclonales

Otra opción terapéutica es modular la lipoproteín lipasa (LPL). La angiopoyetina tipo 3 (ANGPTL3) habitualmente inhibe a la LPL, y un nuevo anticuerpo monoclonal de Regeneron® llamado evinacumab demostró en un estudio en fase 1 (presentado en el congreso AHA 2016) una reducción tanto de los triglicéridos (hasta 73%) como del LDL (55%).

Conclusiones

Se ha vivido una revolución en la terapéutica cardiovascular, con la identificación de la PCSK9, y su bloqueo mediante diferentes fármacos, sin registrarse otros resultados importantes desde el inicio del tratamiento con estatinas. Se abre a partir de ahora una nueva era en la farmacología de los hipolipemiantes. ¿Qué pasará con los supuestos efectos pleiotrópicos de las estatinas? ¿Podrá una simple inyección semestral o incluso anual reemplazar en un futuro cercano a la toma diaria de hipolipemiantes? El tiempo lo dirá…

 

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