DAPA-MI

Dapagliflozina en infarto agudo de miocardio sin diabetes

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El estudio evaluó la utilidad de la dapagliflozina vs placebo en pacientes hospitalizados con infarto agudo de miocardio (IAM) y disfunción ventricular izquierda, sin diabetes ni insuficiencia cardíaca (IC) crónica.

Fue un ensayo basado en dos registros (SWEDEHEART y MINAP) suecos y británico, aleatorizado, doble ciego, placebo-controlado.

Incluyó 4098 pacientes, edad promedio 63 años, 19% sexo femenino, 67% con Fracción de eyección entre 30-49%, que inicialmente evaluó el punto final primario clínico de muerte cardiovascular y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca.

Durante el curso del estudio, dada la baja tasa de eventos, el estudio se modificó hacia un punto final compuesto jerárquico a través del método de análisis win ratio (proporción de victorias), e incluyó el compuesto de muerte no cardiovascular, eventos de falla cardíaca reportados por el investigador, infarto de miocardio no fatal, fibrilación / aleteo auricular, diabetes tipo 2, clase funcional NYHA a la última visita, descenso del 5% o mayor en el peso corporal en la última visita, en adición a la muerte cardiovascular y la hospitalización por IC, incluídas en el punto final inicial. El punto final secundario similar al primario, excluyendo el componente del peso corporal.

El punto final primario jerárquico resultó en 32.9% victorias para dapagliflozina y 24.6% victorias para placebo (win ratio, 1.34; IC 95% 1.2-1.5; P<0.001). Este beneficio fue principalmente adjudicado a los componentes cardiometabólicos de hospitalización por IC, nuevo diagnóstico de DBT tipo 2, clase funcional NYHA a la última visita, y el descenso de peso corporal del ≥5% en la última visita, comparado con el basal. El compuesto de tiempo a la muerte cardiovascular/hospitalización por IC fue del 2.5% vs 2.6% para dapagliflozina y placebo, respectivamente (HR 0.95, IC 95% 0.64-1.4).

Los autores concluyen que la dapagliflozina en pacientes con IAM y disfunción ventricular izquierda sin diabetes ni IC crónica, demostró beneficios en lo que respecta a los eventos cardiometabnólicos comparado con placebo a 1 año de seguimiento.

Comentario personal:

-La dapagliflozina demostró un beneficio en puntos finales cardiometabólicos en pacientes con IAM y disfunción ventricular izquierda sin diabetes ni IC crónica.

-El estudio no demostró beneficio del fármaco en puntos finales clínicos, y dada la baja tasa de eventos, tuvo que modificar el punto final a un compuesto jerárquico que incluyó puntos finales clínicos y cardiometabólicos a través del método de análisis win ratio.

-Los puntos finales cardiometabólicos fueron el descenso de peso corporal y el diagnóstico de DBT y clase funcional de NYHA

-Este es el primer estudio en el que un iSGLT-2 no ha demostrado beneficios clínicos en sus puntos finales, inclusive, tuvo que modificar su punto final, lo cual resta impacto a sus resultados

-Interesante que el reclutamiento fue realizado a través de registros, algo novedoso para la inclusión eficiente de pacientes. Sin embargo, el seguimiento de pacientes no fue programado sino a criterio del investigador, hecho que podría haber generado algún sesgo en la tasa de eventos.

ARTESIA

Anticoagulación en Fibrilación auricular subclínica

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La fibrilación auricular subclínica (SCAF) es de corta duración y asintomática, y suele ser detectada por dispositivos de monitoreo de larga duración como marcapasos y desfibriladores. SCAF se asocia a incremento de 2.5 veces el riesgo de stroke. Sin embargo, el beneficio clínico con el tratamiento anticoagulante aún no está claro.

El estudio ARTESIA evaluó la anticoagulación con apixabán en comparación con aspirina en pacientes con SCAF de 6 minutos a 24 hs.

Se trató de un estudio randomizado, doble ciego, que incluyó 4012 pacientes, 2015 Apixabán 5 mg cada 12 hs y 1997 a la rama aspirina 81 mg. Se incluyeron pacientes de 76 años promedio, 36% sexo femenino, con CHADS VASC promedio 3.9.

El punto final primario de stroke y embolia sistémica ocurrió en 55 pacientes en el grupo apixabán (0.78% paciente año) y 86 pacientes (1.24 pacientes año) (Hazard ratio 0.63, IC 95% 0.45-0.88, P=0.007). También se encontró una reducción en la tasa de stroke isquémico (HR 0.62, IC 95% 0.43 – 0.91) y por cualquier causa.

La tasa de sangrado mayor fue significativamente mayor en el grupo apixaban (1.71% vs 0.94% pacientes año, HR 1.80, IC 95%, 1.26-2.57; P=0.001).

Comentario personal

-Este estudio es el primer ensayo que evaluó el uso de anticoagulación en SCAF de 6 minutos a 24 hs de duración, detectado por dispositivos de larga duración.

-Se encontró una reducción del 37% en el riesgo relativo de stroke y embolia sistémica.

-Era de esperar encontrar mayor riesgo de eventos hemorrágicos con la utilización de anticoagulación.

-Llamativamente, los resultados de este ensayo clínico fueron opuestos a los del estudio NOAH AFNET6 presentado durante el Congreso Europeo de Cardiología, aunque hay diferencias en los puntos finales evaluados (ARTESIA no incluyó mortalidad cardiovascular)

AZALEA TIMI 71

Abelacimab o rivaroxabán en pacientes con fibrilación auricular

Los anticoagulantes directos (DOAC) han demostrado ser eficaces en comparación con los antagonistas de la vitamina K, sin embargo, el sangrado continúa siendo un punto que no ha mejorado con este grupo de fármacos

El abelacimab es un anticuerpo monoclonal altamente selectivo que se une al factor XI y inhibiendo la activación del mismo (Xia). Se administra de manera subcutánea una vez al mes.

El objetivo de AZALEA TIMI 71 fue evaluar el perfil de sangrado de Abelacimab en comparación con rivaroxabán en pacientes con fibrilación auricular (FA) de moderado-alto riesgo de stroke.

Se trata de un ensayo clínico multicéntrico, abierto para la rama abelacimab, que incluyó 1287 pacientes entre marzo a Diciembre 2021, con una aleatorización 1:1:1 que evaluó 90 y 150 mg de abelacimab versus rivaroxabán 20 mg. Las dosis de abelacimab fue ciega para los pacientes y los investigadores.

El punto final primario de seguridad fue el sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante.

Se incluyeron pacientes ≥55 años, con antecedentes de FA/aleteo auricular y CHADS VASC ≥4, o 3 pero que recibieran medicación antiplaquetaria simultáea o con un clearence de creatinina ≤50 ml/min

Los pacientes incluídos tenían una edad promedio de74 años, 44% sexo femenino, CHADS VASC promedio 5, 15% stroke previo.

El 14 de Setiembre 2023, el ensayo fue detenido debido a la reducción sustancial en el sangrado mayor y no mayor clínicamente relevante en la rama abelacimab comparada con rivaroxabán.

El punto final primario fue significativamente menor en las ramas abelacimab con ambas dosis 90 y 150 mg en comparación con rivaroxabán (Figura 1)

Los diferentes tipos de sangrado analizados de manera individual también fueron significativamente menores en la rama abelacimab vs rivaroxabán.

El punto final exploratorio de stroke no demostró diferencias significativas en ambas estrategias.

Los autores concluyen que el Abelacimab es un inhibidor del factor XI potente, que alcanza >95% de la inhibición del factor XI.  Y posee una reducción sustancial del sangrado con la dosis de 150 mg, una reducción relativa del 67% del sangrado mayor o no mayor clínicamente relevante, 74% en el sangrado mayor y del 93% con el sangrado gastrointestinal

Comentario personal:

-El abelacimab ha demostrado una reducción sustancial y muy significativa en la tasa de sangrado mayor o clínicamente relevante.

-Si bien el detener precozmente el estudio puede aun magnificar el resultado del punto final.

-Este ensayo no fue diseñado para evaluar puntos finales clínicos de eficacia, sin embargo, el análisis exploratorio no encontró reducción de los eventos de stroke en ambas ramas de tratamiento.

-Este es un ensayo Fase IIb previo al estudio en fase III LILAC que se encuentra ongoing y que nos brindará información más robusta para poder evaluar de manera completa este fármaco.