Un estudio reciente publicado por Akshay S. y cols. en The New England Journal of Medicine, demostró que el zilebesiran, un agente de interferencia de ARN , con una duración de acción prolongada, inhibe la síntesis hepática de angiotensinógeno, reduciendo la presión arterial (PA), en pacientes hipertensos (HTA).

Se trata de un estudio en Fase I, multicéntrico, dividido en cuatro partes , donde se evaluó la seguridad, farmacocinética y perfil farmacodinámico de zilebesiran en pacientes hipertensos. Se reporta el resultado de partes A y B, que fueron doble ciego, randomizado, controlado con placebo, con aumento de dosis, parte A y de una dosis fija con dieta hiposódica o hipersódica, parte B.  La parte C fue removida del estudio y la parte D, sigue en curso. La parte E , abierto de dosis fija de zilebesiran junto con irbesartan. El estudio se realizó en 4 centros del Reino Unido, fue aprobado por el Comité de Ëtica del Departamento de Salud del Reino Unido, todos los pacientes firmaron consentimiento informado, seguidos según las Guías de Buena Práctica Clínica del Consejo Internacional de Armonización y las provisiones de la Declaración de Helsinski.

Fueron incluidos pacientes adultos, de 18 a 65 años de edad, con HTA tratada o no, que tenían una PA sistólica media, sentado de 130-165 mmHg (partes A y B) o de 135-165 mmHg ( Parte E) y una PA sistólica media de 130 mmHg o más en un monitoreo ambulatorio de la PA (MAPA), luego de 2 semanas de suspensión de anti-hipertensivos. Los criterios de exclusión fueron HTA secundaria, hipotensión postural, diabetes, eventos cardiovasculares previos y tratamiento con beta bloqueantes.

En la parte A, 12 por cohorte, fueron asignados en una relación 2:1, para recibir una dosis sub-cutánea única de zilebesiran de 10, 25, 50, 100, 200, 400, u 800 mg o placebo, se podía agregar un fármaco anti-hipertensivo, a discreción del investigador, a las ocho semanas si la PA no estaba controlada. En la parte B, luego de una dieta secuencial, hiposódica de 0.23 g/sal por día o hipersódica de 5.75 g/sal por día, en los días -21 a -8, se los randomizó en una relación 2:1 a una dosis única sub-cutánea de zilebesiran de 800 mg o placebo y fueron re expuestos a la misma dieta durante los días 43 a 56 días, que eran el tiempo estimado del efecto pico del zilebesiran. El objetivo principal de la parte B era evaluar el efecto de la sal, en la modulación de la PA por zilebesiran. En la parte E, todos los pacientes recibieron 800 mg SC de zilebesiran y en aquellos con PA sistólica > 120mmHg o más, evaluados por MAPA, recibieron 300mg/día de irbesartan durante 2 semanas. Luego de finalizado el seguimiento de 12 semanas, los pacientes de Parte A, B y E tuvieron un seguimiento de seguridad. A todos los pacientes se les indicó reducir el consumo de alcohol, suplementos dietarios y una restricción salina de 2 gr/d, al menos que estuvieran en el grupo B.

El objetivo primario buscaba eventos adversos, y los secundarios fueron cambios en el dosaje de angiotensinógeno y características farmacocinéticas, cambios en la PA medidos por MAPA en las semanas 6, 8, 12 y 24 en la parte A  y después de la exposición a la dieta hiper e hiposódica, en la parte B, y antes y después de administrar irbesartán en el grupo E. El análisis de seguridad incluyó monitoreo de eventos adversos, pruebas de laboratorio y signos vitales. Se midieron en sangre  niveles de angiotensinógeno y metabolitos del sistema renina angiotensina.

Un total de 107 pacientes fueron incluidos, 84 para parte A (56 asignados a zilebesiran y 28 a placebo,  12 en parte B ( 8 zilebesiran y 4 a placebo) y 16 en parte E ( 5 que habían participado en el A y recibieron solo placebo).

La edad media de los participantes fue de 53.5 años ( rango 35-65), 62% hombres, 25% de raza negra y la PA media en MAPA de 24hs fue de 140.39+/-9.0 mmHg.

Con respecto a los eventos adversos, 58 pacientes del grupo zilebesiran  (72%) y 28 del  grupo placebo (88%), fueron leves a moderados,  como cefaleas, reacción en sitio de punción e infecciones del tracto respiratorio superior. No hubo muertes ni hospitalizaciones y ninguno tuvo hipotensión, hiperkalemia o deterioro en la función renal.

Con respecto al perfil farmacocinético, fue sugestivo de dosis respuesta característica, a la semana 8 el nivel de angiotensinógeno en plasma estuvo correlacionado en forma negativa con la dosis de zilebesiran en la semana 8, en la parte A (r=-0.56, IC 95%, -0.69 a – 0.39), la dosis de 100mg o más presentó una disminución de los niveles plasmáticos de angiotensinógeno de más del 90% , que se mantuvieron de semana 3 a la 12 de la parte A. Los que recibieron 800mg, mantuvieron el mismo efecto en la semana 24, con una disminución similar en semana 12 en parte B y E. En el grupo E, irbesartan no tuvo un efecto adicional en los niveles de angiotensinógeno. Zilebesiran a dosis de 200mg o más, disminuyó en forma leve la actividad de renina plasmática, los niveles de aldosterona, angiotensina I y II.

En la parte A, el cambio observado en la PA sistólica y diastólica en semana 24 fue de – 22.5 +/- 5.1mmHg y de – 10.8 +/-2.7 mmHg, respectivamente en los 8 pacientes que recibieron 800mg, conjuntamente con el descenso de angiotensinógeno circulante.  En la parte B, antes de la administración de zilebesiran, el cambio medio en la PA sistólica y diastólica de 24 hs con dieta hiposódica por una semana fue de  – 9.1+/- 4.5 mmHg y 2.4+/- 3.1 mmHg y los valores volvieron a niveles basales luego de 1 semana de dieta hipersódica. Durante el uso de zilebesiran 800mg, la dieta hiposódica, el cambio de PA sistólica y diastólica fue de – 18 +/-4.3 mmHg y de – 8.4 +- 2.5 mmHg respectivamente. En la parte E, 6 pacientes que recibieron zilebesiran, 800mg , tuvieron una disminución de su PA sistólica a 6 semanas de 21.8 +/- 2.9 mmHg. Aquellos con PA sistólica ambulatoria > 120 mmHg a la 6ta semana, que recibieron irbesartan, tuvieron un incremento en el descenso  de PA sistólica y diastólica de – 6.3+/- 3.1mmHg y – 3.0+/-1.9mmHg a la semana 8.

Zilebesiran demostró un claro efecto dosis dependiente, junto con la disminución de angotensinógeno circulante, poniendo en evidencia su claro mecanismo de acción. El agregado de sodio, aumentó la presión arterial como así también su efecto fue potenciado por el agregado de irbesartan. Los pacientes presentaron bajos efectos adversos, con muy buena tolerancia, y excelente control de PA de 24 hs a las 24 semanas de la aplicación, lo que sería muy beneficioso, dado que una aplicación sub-cutánea de 2 a 4 veces por año, garantizaría el control sostenido en 24 hs de la PA, disminuiría la variabilidad de la PA, no existirían los inconvenientes de adherencia, permanencia y persistencia en el tratamiento farmacológico de la PA y el grado de control de la PA, que hoy oscila en < 35% en nuestros pacientes a nivel global, dejaría de ser probablemente un problema.  No debemos olvidar , que el estudio fue realizado en pacientes con HTA estadio I y II, es el primero con escalación de dosis, fue un corto período de seguimiento, pocos pacientes, no incluyeron mujeres en etapa fértil, por lo que se deben aguardar resultados a mayor escala y en distintos grupos de hipertensos. Actualmente hay 2 estudios en fase 2, el KARDIA-1 y KARDIA-2 en evolución.

Los beneficios del control sostenido de la PA en 24 hs, la disminución de la variabilidad, la aplicación sub-cutánea 2 – 4 veces por año y los bajos efectos adversos, hacen que el desarrollo de esta nueva familia de tratamiento para la HTA sea muy interesante y nos ayude a mejorar el control de nuestros pacientes , disminuyendo el riesgo de morbi-mortalidad mundial.

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