Amiloidosis cardíaca por transtiretina: Fenotipos ecocardiográficos y pronósticos

Amiloidosis cardíaca por transtiretina: Fenotipos ecocardiográficos y pronósticos

La cardiomiopatía amiloidea hace referencia a la afección cardíaca como consecuencia del depósito extracelular de fibrillas anormales insolubles, las cuales provienen del plegamiento anormal de proteínas. Si bien existen descriptas más de 30 proteínas con potencial amiloidogénico, dos de ellas son las que habitualmente generan cardiomiopatía: la transtiretina (TTR) y las inmunoglobulinas ligeras. Éstas últimas

La cardiomiopatía amiloidea hace referencia a la afección cardíaca como consecuencia del depósito extracelular de fibrillas anormales insolubles, las cuales provienen del plegamiento anormal de proteínas. Si bien existen descriptas más de 30 proteínas con potencial amiloidogénico, dos de ellas son las que habitualmente generan cardiomiopatía: la transtiretina (TTR) y las inmunoglobulinas ligeras. Éstas últimas suelen ser producidas por discrasias que afectan a los linfocitos B (mieloma, linfoma, macroglobulinemia, etc).

La TTR es una proteína plasmática tetramérica, sintetizada fundamentalmente en el hígado, encargada de transportar la tiroxina y la proteína ligada al retinol. Esta proteína puede disociarse en dímeros y monómeros capaces de ensamblarse en fibras y depositarse. Tanto la edad como algunas mutaciones puntuales (más de 120 descriptas) pueden incrementar ésta predisposición, dando lugar a las 2 formas típicas de amiloidosis por TTR: la forma natural o salvaje (wt ATTR, wild type transthyretin cardiac amiloidosis, antiguamente conocida como amiloidosis sistémica senil) y las formas hereditarias (h-ATTR, hereditary transthyretin cardiac amiloidosis). En la primera, la formación de la TTR es normal, mientras que en la segunda, la existencia de una mutación puntual hace que esta proteína sea anormal desde su síntesis en el hígado.

La cardiomiopatía por transtiretina (ATTR-CM) es una etiología subdiagnosticada de insuficiencia cardíaca con fracción de eyección preservada (HFpEF) en adultos mayores. Históricamente, existió una discordancia entre la prevalencia de amiloidosis cardíaca en autopsias (cercana al 25% en octogenarios y del 37% en mayores de 95 años) comparado con las descriptas en diferentes estudios de investigación. Sin embargo, en los últimos años la toma de conciencia de esta afección, asociado al avance de nuevas técnicas de diagnóstico por imágenes, generó un aumento considerable del diagnóstico de esta cardiomiopatía. Las estimaciones actuales de su prevalencia oscilan entre el 13% en los adultos mayores internados por HFpEF y el 16% de las estenosis aórticas severas que requiere intervención.

La ecocardiografía sigue siendo el método diagnóstico de primera línea para aquellos pacientes con insuficiencia cardíaca. Frente a la sospecha de esta cardiomiopatía (fenotipo hipertrófico en el ultrasonido), los hallazgos deberían ser complementados con métodos de mayor sensibilidad y especificidad. Actualmente la resonancia cardíaca y/o el centellograma óseo con bifosfonatos son estudios que brindan imágenes altamente características de esta enfermedad.

Existen varias características ecocardiográficas que marcan pronóstico en este tipo de cardiomiopatía.  Un trabajo publicado recientemente en la European Heart Journal por Chacko y col. describió las anomalías ecocardiográficas (funcionales y estructurales) al momento del diagnóstico de una  ATTR-CM. A su vez, diferenció esta afección entre subgrupos hereditarias y de tipo salvaje y estableció cuales fueron los parámetros ecocardiográficos que se asociaron en forma independiente con el pronóstico de los pacientes.

Métodos y Resultados

Se estudiaron en forma prospectiva a 1240 pacientes con amiloidosis por TTR, remitidos al Centro Nacional de Amiloidosis de Londres (Reino Unido), entre los años 2000 y 2019. Se realizó un seguimiento clínico que comprendía evaluaciones ecocardiográficas y de la supervivencia. El 62% de los pacientes presentaba amiloidosis del tipo salvaje (edad media de 77 años) y el otro 35% la forma hereditaria. Éstos últimos eran principalmente de dos variantes, el 25% presentaba el  genotipo V122I y el 10 % la variante T60A (media de edad de 75 años y 65 años, respectivamente).

Desde el punto de vista ecocardiográfico, no se evidenciaron diferencias en el grosor de los espesores parietales en ninguno de los subtipos de amiloidosis. Sin embargo, si se observó diferencias significativas en términos de remodelado de las cámaras cardíacas, función sistólica y diastólica del VI, función del VD y en las presiones pulmonares (figura 1).  Los pacientes con V122I tenían el fenotipo más severo de afección cardíaca, caracterizados por presentar ventrículos más pequeños, un mayor grado de remodelado concéntrico, mayor deterioro de la fracción de eyección, menor deformación miocárdica y un menor volumen sistólico anterógrado.

Fig1

 

Por el contrario, los pacientes con T60A h-ATTR, tenían una función diastólica significativamente mejor, con grados más leves de dilatación de AD y de insuficiencia tricuspídea.

Luego de un seguimiento de 32 meses, el 50% de los pacientes del subtipo V122I habían muerto, a comparación del 37% de la forma salvaje y el 34% en el subtipo T60A. La media de supervivencia desde el diagnóstico fue de 58 meses para la wt-ATTR, de 36 meses para los V122I y más de 60 meses para los T60A.

Los parámetros ecocardiográficos que se asociaron en forma independiente con la mortalidad fueron (figura 2):

1.Volumen sistólico indexado

2.Strain global longitudinal

3.Área de la aurícula derecha (indexada)

4.Relación E/e´

5.La presencia de estenosis aórtica severa (EAo severa)

fig2

Conclusión

Los tres genotipos distintos de amiloidosis por TTR presentan diversos grados de afección miocárdica, siendo la variante V122I la de peor pronóstico al momento del diagnóstico. Los pacientes con el genotipo T60A presentaron mejores parámetros de función sistólica y diastólica, mientras que la amiloidosis de tipo salvaje se encontró en rangos intermedios de severidad.

La ecocardiografía indica un mecanismo fisiopatológico complejo en esta miocardiopatía. Tradicionalmente se la consideró como una afección restrictiva, sin embargo, tanto los parámetros de función sistólica como así también de función diastólica se asocian en forma independiente con la mortalidad.

Es interesante la asociación entre los pacientes con amiloidosis por TTR y estenosis aórtica severa, ya que ambas afecciones ocurren en similares grupos etarios. La presencia de EAo severa bajo flujo, bajo gradiente en adultos mayores podría ser explicada en parte por la coexistencia de infiltración amiloide. Tal es así, que el 16% de los pacientes en plan de implante valvular aórtico percutáneo presentan imágenes sugestivas de amiloidosis en las gammagrafías óseas (principalmente en población masculina, 22% frente a 4% de las mujeres), de los cuales el 62% presentan bajo flujo bajo gradiente. Un parámetro ecocardiográfico a tener en cuenta es el promedio de las velocidades de la onda S del Doppler tisular de los segmentos basales del septum y de la pared lateral. Cuando éste valor es ≤ a 6 cm/seg, predice con una sensibilidad del 100% (curva ROC de 0.95) una gammagrafía ósea positiva para ATTR-CM. En el trabajo presentado por Chacko y col., demostraron que la presencia de EAo severa se asoció con una supervivencia significativamente reducida en los pacientes con amiloidosis. Cuando ambas entidades estuvieron presentes la supervivencia media fue de 22 meses frente a los 53 meses de los pacientes con amiloidosis sin EAo severa (p 0.001). Los pacientes intervenidos con un TAVI presentaron una mejor supervivencia contra aquellos que no fueron sometidos a ningún procedimiento de reemplazo valvular.

La amiloidosis cardíaca por TTR es una enfermedad subdiagnosticada.  Para llegar a su diagnóstico se requiere un alto nivel de sospecha clínica y el mismo puede realizarse actualmente mediante métodos no invasivos como una gammagrafía ósea con bifosfonatos marcados con tecnecio 99, asociado a la ausencia de proteínas monoclonales en suero. Existen terapias emergentes, como la  estabilización del tetrámero de TTR (tafamidis en el estudio ATRR-ACT), que demostraron la reducción de la mortalidad total, de las internaciones por insuficiencia cardíaca y de la declinación de la capacidad funcional.  Sin embargo, el diagnóstico precoz será fundamental para permitir una mejor eficacia esta terapia, ya que podría no tener un beneficio clínico en los pacientes con enfermedad más avanzada, como lo demuestra el análisis de subgrupos en pacientes en clase funcional III.

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Bibliografía

Chacko L,Martone R, Bandera F, et al. Echocardiographic phenotype and prognosis in transthyretin cardiac amiloidosis. Eur Heart 2020 Jan 17. pii: ehz905. doi: 10.1093/eurheartj/ehz905.

Ruberg F, Grogan M, Hanna M, et al. Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. J Am Coll 2019;73:2872-91.

González-López E, López-Sainz A, García-Pavia P. Diagnóstico y tratamiento de la amiloidosis cardiaca por transtiretina. Progreso y esperanza. Rev Esp Cardiol. 2017;70(11):991-1004.

Pablo García-Pavía P, Tomé-Esteban M, Claudio Rapezzi. También una enfermedad del corazón. Rev Esp Cardiol. 2011;64(9):797-808.

Maurer MSSchwartz JHGundapaneni B, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med.2018 Sep 13;379(11):1007-1016.

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  • Laura Hobson
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