Dos de los temas más candentes sobre insuficiencia cardíaca (IC) confluyen en el estudio DICTATE AHF[i]^,[ii]: el manejo inicial del paciente internado por IC descompensada y las gliflozinas. En el año 2015 el estudio EMPAREG OUTCOME[iii] demostró beneficio cardiovascular en los pacientes diabéticos, especialmente reducción de la hospitalización por IC en un 35%.  Desde entonces el flujo de información sobre este grupo de drogas ha sido incesante, particularmente entre los pacientes con insuficiencia cardíaca[iv], aunque también entre pacientes diabéticos[v], y con enfermedad renal[vi].  El beneficio en IC atraviesa todo el espectro de la fracción de eyección.  Dapagliflozina y empagliflozina son los únicos fármacos con indicación clase IA en todos los pacientes ambulatorios con IC, independientemente de la fracción de eyección; de acuerdo con la reciente actualización de las guías europeas de IC[vii] al igual que las guías argentinas de IC[viii].

Otro de los temas más debatidos es el manejo del paciente hospitalizado, donde la evidencia es más limitada. ¿Cuál es la manera óptima de descongestionar? es una pregunta que admite múltiples respuestas, aunque ninguna definitiva.

El aprendizaje sobre esta etapa de la enfermedad ha progresado a fuerza de muchos estudios sin resultados positivos[ix]^,[x],[xi].  En la actualidad consideramos dos claves:

1) Tratamiento optimizado al alta.  Entender a la hospitalización como una plataforma para iniciar el tratamiento ambulatorio, utilizando las drogas con impacto favorable en las óptimas dosis posibles.^{8,[xii],[xiii],[xiv]}.

2) Descongestión. El paciente debe egresar en “peso seco”. Sin embargo, la tasa de rehospitalización continúa siendo muy elevada[xv].

Para alcanzar el objetivo de la descongestión resulta esencial el uso de diuréticos de asa, especialmente furosemida. La evidencia que disponemos para su uso es limitada y un criterio empírico con cierta arbitrariedad guían las decisiones.

Para ser exitoso en el tratamiento: ¿cuál es la dosis de furosemida que debe utilizarse?; ¿debe complementarse con otro diurético? Son dudas que se encuentran en investigación.  En relación con la dosis; el estudio DOSE sugiere que el uso de altas dosis de diuréticos es más beneficioso[xvi] aunque la evidencia no es sólida.

La combinación de diuréticos es otro camino explorado. Recientemente hemos conocido estudios evaluando el uso rutinario desde fases temprana de acetazolamida[xvii], de hidroclorotiazida[xviii] -en ambos casos se observó un incremento de la respuesta diurética, aunque sin impacto trascendente en la evolución clínica- y espironolactona -sin mejorar la eficiencia diurética-[xix].

En este punto es donde confluyen los ISGLT2 y la IC descompensada:

¿Cuál es el rol de las gliflozinas durante la fase hospitalaria?

Al bloquear la reabsorción de sodio y glucosa a nivel del túbulo contorneado proximal, los ISGLT2 tienen un efecto diurético, si bien este mecanismo no es considerado clave en el beneficio de estas drogas[xx] podría potenciar a la furosemida.

Dos son los aspectos fundamentales para evaluar:  Seguridad y eficacia.

¿Que evidencia disponemos?

Las gliflozinas demostraron ser seguras en el paciente hospitalizado[xxi]^,[xxii], si bien no fueron evaluados los críticamente enfermos.

En cuanto a su eficacia, las primeras evidencias derivan del análisis de los pacientes participantes en los grandes estudios que debieron ser hospitalizados.

Análisis retrospectivos del estudio EMPAREG OUTCOME en pacientes diabéticos que requirieron hospitalización por IC, muestran que aquellos que estaban recibiendo empagliflozina tuvieron menor tasa de eventos[xxiii].

En la hospitalización existen dos fases durante las cuales puede iniciarse el tratamiento con gliflozinas.  Una es al ingreso, donde fundamentalmente se busca potenciar el efecto diurético de la furosemida y la otra es cuando el paciente ya se encuentra compensado  (sin tratamiento endovenoso con vasodilatadores o inotrópicos y con diuréticos en dosis estables).  En este último escenario -paciente hospitalizado compensado- el foco está puesto en la evolución post alta temprana habida cuenta del comienzo precoz de su efecto como ya fue evidenciado[xxiv]^,[xxv].  El estudio EMPULSE con empagliflozina demostró efectos beneficiosos en un punto final de eventos clínicos post alta[xxvi].

En la fase precoz de la internación por IC descompensada, disponemos de pequeños estudios (EMPA RESPONSE²², EMPAG HF[xxvii] ambos con empagliflozina siendo el último con dosis de 25 mg/día) que muestran un moderado incremento de la respuesta diurética, con posible beneficio clínico y fundamentalmente seguridad en su uso.

Recientemente se ha presentado el estudio DICTATE AHF, que, con mayores dimensiones, apunta al mismo grupo de pacientes.  Este estudio indagó sobre la utilidad de la administración temprana de dapagliflozina, como complemento del tratamiento con diuréticos de asa.  Incluyó 240 pacientes internados por IC hipervolémica, sin límite por fracción de eyección.  Se trató de un estudio abierto, donde los pacientes fueron randomizados a tratamiento convencional o tratamiento convencional con el agregado de dapagliflozina.  El piso de filtrado glomerular fue de 25mL/min/1,73m².  Como habitualmente sucede en los estudios de ISGLT2 se excluyeron diabéticos tipo I, y aquellos con antecedentes de cetoacidosis diabética. Tampoco se incluyeron pacientes en shock o con marcada hipotensión.  Dapagliflozina no alcanzó el punto final primario de eficiencia diurética (reducción de peso en relación con la dosis de furosemida administrada) a los 5 días o al alta hospitalaria. En un análisis exploratorio se observó a las 24 horas mayor natriuresis y eficiencia diurética con dapagliflozina, igualmente se observó menor tiempo de uso de diuréticos endovenosos y menor estadía hospitalaria. El uso de dapagliflozina no se asoció con incremento de efectos adversos.

Con la información disponible, es posible expresar ideas y opiniones, pero no evidencia.

Como mencionáramos más arriba los dos objetivos en el tratamiento de la IC descompensada son adecuada descongestión y optimizar el tratamiento previo al alta.

En este sentido las gliflozinas son un componente esencial del tratamiento de la IC, y existe acuerdo en que se deben iniciar en la fase hospitalaria.  Por otro lado, todos los estudios coinciden en la seguridad de su administración incluso en etapas precoces de la internación. De acuerdo con estos datos es razonable comenzar su uso junto con los diuréticos de asa.

Sin embargo, el uso sistemático del complemento de diuréticos desde el ingreso ha demostrado resultados poco contundentes. Por otro lado, es muy limitada la información de estudios comparativos entre los diferentes diuréticos adicionados a la furosemida en forma sistemática.  Yeoh et al evaluaron dapagliflozina vs metolazona en pacientes con IC descompensada que se encontraban recibiendo furosemida.  Comparado con metolazona la dapagliflozina no fue más efectiva y los pacientes requirieron mayor dosis de furosemida, aunque con menor desarreglo bioquímico (alteraciones electrolíticas y elevación de urea y creatinina)[xxviii].

En resumen, el tratamiento descongestivo es angular, aunque al presente no existe una opción diurética superior al resto.  No es claro que deba rutinariamente complementarse la furosemida, y los argumentos en favor de las gliflozinas en forma sistemática desde la fase inicial parecen sustentarse más en aspectos prácticos que en beneficios terapéuticos.

REFERENCIAS:

[i] Cox Z.  Presentación estudio DICTATE AHF.  Congreso Europeo de Cardiología 2023

[ii] Cox Z, Collins S, Aaron M, Hernandez G, McRae A, Davidson B et al.  Efficacy and safety of dapagliflozin in acute heart failure: Rationale and design of the DICTATE-AHF trial.  Am Heart J 2021; 232:116-124

[iii] Zinman B, Wanner C, Lachin J, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. EMPAREG OUTCOME N Engl J Med 2015;373:2117-21238

[iv] Vaduganathan M, Docherty K, Claggett B, Jhund P, de Boer R, Hernandez A et al.  SGLT-2 inhibitors in patients with heart failure: a comprehensive meta-analysis of five randomised controlled trials. Lancet 2022; 400:757-767.

[v] Mc Guire D, Shih W, Cosentino F, Charbonnel B, Cherney D, Dagogo-Jack S et al. Association of SGLT2 Inhibitors With Cardiovascular and Kidney Outcomes in Patients With Type 2 Diabetes: A Meta-analysis JAMA Cardiol 2021;6:148-158

[vi] The Nuffield Department of Population Health Renal Studies Group, the SGLT2 Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet 2022; 400:1788-1801

[vii] McDonagh T, Metra M, Adamo M, Gardner R, Baumbach A, Bohm M et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2023;00:1-13

[viii] Fernandez F, Thierer J, Fairman E, Giordanino E, Soricetti J, Belziti C et al. Consenso de insuficiencia cardíaca 2022:  Rev Argent Cardiol 2023; 91(suplemento2):1-00

[ix] Metra M, Teerlink J, Cotter G, Davison B, Felker M, Filippatos G et al, Effects of Serelaxin in Patients With Acute Heart Failure. N Engl J Med 2019;381:716-726

[x] Packer M, O´Connor C, McMurray J, Wittes J, Abraham W, Anker S et al. Effect of Ularitide on Cardiovascular Mortality in Acute Heart Failure.  N Engl J Med 2017;376:1956-1964

[xi] Packer M, Colucci W, Fisher L, Massie B, Teerlink J, Young H et al. Effect of levosimendan on the short-term clinical course of patients with acutely decompensated heart failure.  JACC Heart Fail  2013;1:103-111.

[xii] McDonagh T, Metra M, Adamo M, Gardner R, Baumbach A, Bohm M et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J 2021;42:3599-3726

[xiii]Heindenreich P, Bozkurt B, Aguilar D, Allen R, Byun J, Colvin M et al. 2022 AHA/ACC/HFSA Guideline for the Management of Heart Failure: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol 2022;79:e263-e421.

[xiv]Mebazaa A, Davison B, Chioncel O, Cohen-Solal A, Diaz R, Filippatos G, et al. Safety, tolerability and efficacy of up-titration of guideline-directed medical therapies for acute heart failure (STRONG-HF): a multinational, open-label, randomised, trial. Lancet 2022;400:1938–52

[xv] Lescano A, Sorasio G, Soricetti J, Arakaki D, Coronel L, Cáceres L et al. Registro Argentino de Insuficiencia Cardíaca Aguda (ARGEN-IC). Evaluación de cohorte parcial a 30 días.  Rev Argent Cardiol 2020;88:118-125

[xvi] Felker M, Lee K, Bull D, Redfield M, Stevenson L, Goldsmith S et al. Diuretic Strategies in Patients with Acute Decompensated Heart Failure.  N Engl J Med 2011;364:797-805

[xvii] Mullens W, Dauw J, Martens P,  Verbrugge F, Nijst E, Meekers K et al. Acetazolamide in Acute Decompensated Heart Failure with Volume Overload  N Engl J Med 2022;387:1185-95

[xviii] Trulls J, Morales-Rull J,Casado J, Carrera-Izquierdo M, Sanchez-Marteles M, Conde-Martel A et al. Combining loop with thiazide diuretics for decompensated heart failure: the CLOROTIC trial Eur Heart J 2023; 44:411-421

[xix] Butler J, Anstrom K, Felker M, Givertz M, Kalogeropoulus A, Konstam M et al.  Efficacy and safety of spironolactone in acute heart failure.   The ATHENA-HF Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol 2017;2:950-958.

[xx] Packer M.  Critical Reanalysis of the Mechanisms Underlying the Cardiorenal Benefits of SGLT2 Inhibitors and Reaffirmation of the Nutrient Deprivation Signaling/Autophagy Hypothesis. Circulation 2022;146:1383-1405.

[xxi] Kosiborod M, Esterline R, Furtado R, Oscarsson J, Gasparyan S, Koch G et al. Dapagliflozin in patients with cardiometabolic risk factors hospitalised with COVID-19 (DARE-19): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2021; 9:586-594.

[xxii] Damman K, Beusekamp J, Boorsma E, Swart H, Smilde T, Elvan A, et al. Randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre pilot study on the effects of empagliflozin on clinical outcomes in patients with acute decompensated heart failure (EMPA-RESPONSE-AHF) European Journal of Heart Failure (2020) 22, 713–722.

[xxiii] Savarese G, Sattar N, Januzzi J, Verma S, Lund L,Fitchett D et al. Empagliflozin is associated with a lower risk of post-acute heart failure rehospitalization and mortality Circulation. 2019;139:1458–1460.

[xxiv] Vaduganathan M, Claggett B, Jhund P, deBoer R, Hernandez A, Inzucchi S et al. Time to Clinical Benefit of Dapagliflozin in Patients With Heart Failure With Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction JAMA Cardiol. 2022;7:1259-1263.

[xxv] Berg D, Jhund P, Docherty K, Murphy S, Verma S, Inzucchi S et al.  Time to Clinical Benefit of Dapagliflozin and Significance of Prior Heart Failure Hospitalization in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction JAMA Cardiol. 2021;6:499-507.

[xxvi] Voors A, Angermann C, Teerlink J, Collins S, Kosiborood M, Biegus J et al. The SGLT2 inhibitor empagliflozin in patients hospitalized for acute heart failure: a multinational randomized trial  Nature Medicine 2022; 28:568-574

[xxvii] Schule P, Bogoviku J, Westphal J, Aftanski P, Haertl F, Grund S et al. Effects of early empagliflozin initiation on diuresis and kidney function in patients with acute decompensated heart failure (EMPAG-HF). Circulation 2022;146: 289-298

[xxviii] Yeoh S, Osmanska J, Petrie M, Brooksbank K, Clark A, Docherty K et al. Dapagliflozin versus metolazone in heart failure resistant to loop diuretics. Eur Heart J 2023; 44: 2966–2977