Farmacología de los antiarrítmicos – 2º Parte

Farmacología de los antiarrítmicos – 2º Parte

La clasificación de Vaughan Williams se basa en el principal mecanismo de acción de cada fármaco, pero, como veremos más adelante, varios antiarrítmicos poseen más de un mecanismo de acción. Otros antiarrítmicos como la adenosina, la digoxina o el magnesio no se encuentran en la clasificación. Grupo I: Bloqueantes de canales de Na+. Se subdividen

La clasificación de Vaughan Williams se basa en el principal mecanismo de acción de cada fármaco, pero, como veremos más adelante, varios antiarrítmicos poseen más de un mecanismo de acción. Otros antiarrítmicos como la adenosina, la digoxina o el magnesio no se encuentran en la clasificación.

Grupo I: Bloqueantes de canales de Na+.

Se subdividen en grupos a, b, c, en función de los cambios que provocan en la curva de Weidman. Estas diferencias se deben a la velocidad de disociación del canal (Tau, constante de asociación disociación droga-canal), lo que les confiere características electrofisiológicas diferentes: para los Ia la Tau es intermedia, en los Ib es corta (menor a 1 seg) y los fármacos del grupo Ic son los que poseen la disociación más lenta. Los antiarrítmicos del grupo Ib poseen mayor afinidad por los canales de Na+ cuando se encuentran en estado inactivo, mientras que los otros grupos lo hacen sobre el canal en estado abierto.

Ia: enlentecen las fases 0 y 3 del potencial de acción. Deprimen la capacidad de respuesta de la membrana, disminuyendo la pendiente de fase 0. Disminuyen la excitabilidad aumentando el período refractario efectivo. Quinidina, procainamida, disopiramida.

Quinidina: Junto con la Quinina, son alcaloides extraídos de la corteza de la quina. Posee efectos antipiréticos, antipalúdicos, y vagolíticos. Es la droga patrón del grupo Ia, pero ha caído en desuso por sus múltiples efectos adversos e interacciones. Bloquea los canales de Na+, en el estado abierto del canal, con un coeficiente Tau de disociación droga receptor intermedio ( 1 a 6 seg), reduciendo la velocidad de ascenso de la fase 0. También bloquea canales de potasio prolongando la fase 3, y puede dar lugar a la formación de postdespolarizaciones tempranas y desarrollo de torsión de puntas. El efecto anticolinérgico explicaría algunos mecanismos antiarrítmicos, y el bloqueo alfa adrenérgico sería responsable de caída en la resistencia vascular periférica con hipotensión y taquicardia refleja (“taquicardia paradojal de Luys”). Aumenta la frecuencia cardíaca basal y la conducción aurículoventricular. Prolonga la DPA y el PRE, más intensamente a frecuencias lentas. Por disminuir la excitabilidad y enlentecer la conducción es capaz de evitar o interrumpir circuitos de reentrada. Tiene un efecto inotrópico negativo que puede descompensar al paciente con insuficiencia cardíaca. En el electrocardiograma se observa ensanchamiento del complejo QRS y prolongación del intervalo QT.

Ib: Tienen un efecto prácticamente nulo sobre la fase 0. Aceleran la velocidad de la fase 3. Aumentan el cociente PRE/DPA acortando la DPA. Deprimen la excitabilidad. Para comprender el mecanismo de acción de los fármacos del grupo Ib, se debe interpretar su acción en forma dinámica: en un primer momento se unen al canal de sodio de una célula que ya se despolarizó, y pasó el canal del estado abierto al estado inactivo. En ese momento se une el antiarrítmico, y se disocia casi en forma inmediata. Este cambio provoca que se pasen los canales hacia su estado cerrado en forma más rápida, y asociado a esto provocan una salida intensa de potasio de fase 3. Con todos estos efecto, para el siguiente ciclo, la célula parte de un potencial de membrana más electronegativo (ya que se encuentra “hiperpolarizada”), y la repolarización es rápida, disminuyendo el período refractario relativo (el período en el cual la célula es excitable). Estos fármacos son utilizadas en arritmias cuyos mecanismos incluyan la reentrada a nivel ventricular. Lidocaína, fenitoína (difenilhidantoína), mexiletina.

Lidocaína: Es un anestésico local que por vía sistémica posee efectos antiarrítmicos, siendo las dorga de elección para suprimir arritmias ventriculares en el contexto del IAM y la cirugía cardíaca. Bloquea canales de sodio en estado inactivo, con una cinética de recuperación ultrarrápida (tau menor a 1 seg). Posee una cinética de comienzo y fin rápido, y no afecta al automatismo normal del nodo sinusal. Inhibe formas normales y anormales de automatismo, así como postdespolarizaciones precoces o tardías a nivel de las fibras de Purkinje. Ciertos factores como un ph reducido, un aumento del K+ extracelular, o un  potencial de membrana disminuído (todo ello presente en situaciones de isquemia), incrementan la capacidad de bloqueo del INa por parte de la lidocaína. Puede transformar un bloqueo unidireccional en bidireccional durante la isquemia (efecto homogeneizador), y así prevenir el desarrollo de mecanismos de reentrada a nivel ventricular, como la FV. Tiene poco a nulo efecto en tejido auricular, sobre el automatismo, y en vías accesorias. En dosis altas tiene un efecto depresor miocárdico.

Ic: Enlentecen la fase 0 con más intensidad que el grupo Ia. Tienen mínimo efecto sobre la fase 3 del potencial de acción. Son depresoras potentes de la capacidad de respuesta de membrana, disminuyendo la velocidad de conducción, y prolongando la DPA y el PRE. Flecainida, encainida, propafenona, moricizina. Flecainida: Es la droga patrón del grupo. Tiene un gran efecto depresor en el canal de Na+ rápido, y el canal de potasio Ikr disminuyendo la Vmáx, de manera dosis dependiente. La disociación del  fármaco del canal es muy lenta, con una Tau de 10 a 30 s (quinidina 4 a 8s, lidocaína 1s). Acorta la DPA en fibras de Purkinje pero lo prolonga en el músculo ventricular, acciones que dependiendo de las circunstancias pueden aumentar o reduce la heterogeneidad eléctrica, e inducir o suprimir arritmias. Prolonga la conducción en todas las fibras cardíacas. Posee un efecto depresor de la contractilidad importante, lo que restringe sus usos.  Encainida y Lorcainida son compuestos similares a la Flecainida. La encainida no dreprime la función del miocardio. Propafenona: Bloquea la corriente rápida de sodio en las fibras de Purkinje y en menor medida en el miocardio. Su constante Tau de disociación es lenta. La propafenona disminuye la excitabilidad, y suprime el automatismo espontáneo y la actividad desencadenada. Es débil bloqueador de las corrientes de potasio Ik, y posee un débil bloqueo beta adrenérgico y bloqueo de canales de calcio. Prolonga el PR y QRS. El intervalo QT se prolonga sólo en función de la duración del QRS. Posee efecto inotrópico negativo. Disminuye el gasto cardíaco y aumenta la resistencia periférica.

Grupo II: Betabloqueantes. Inhiben la acción de la adrenalina sobre el receptor beta 1 miocárdico, deprimiendo el automatismo, la excitabilidad y la conducción. Enlentecen la velocidad de despolarización de las células automáticas de los nodos sinusal y AV. Además disminuyen la excitabilidad de las células del miocardio ventricular. Se describen en detalle en la sección betabloqueantes.

Grupo III: Enlentecen la fase 3 del potencial de acción. Comparten como característica común el aumentar de manera importante el PRE por el bloqueo de canales de potasio, disminuyendo la excitabilidad. Incluyen a la amiodarona, el bretilio, el sotalol, así como moléculas más modernas como dofetilida, ibutilida, dronedarona, y el vernakalant. Los fármacos del grupo III prolongan el PRE por el bloqueo de canales de potasio (Ikr, Iks) responsables de la repolarización en la fase 3 del potencial de acción. Son útiles en la reversión de arritmias por reentrada como la fibrilación auricular.  Sotalol: Es un bloqueante de canales de K+ (d-Sotalol) y además bloqueante beta adrenérgico no selectivo sin actividad simpaticomimética intrínseca ni efecto estabilizante de membranas (d,l-Sotalol). Por el bloqueo de la corriente Ikr, prolonga la DPA y el PRE. Enlentece la conducción a nivel del NS y NAV. Dofetilide: El efecto electrofisiológico único del Dofetilide es el bloqueo del canal de potasio Ikr, responsable de una corriente rectificadora tardía rápida durante la fase de repolarización, sobre todo en aurículas. Prolonga la refractariedad sin retardar la conducción. Por este mecanismo, dofetilide prolonga el intervalo QT, de manera dosis-dependiente. No se observan otros cambios electrocardiográficos, así como ningún efecto hemodinámico. Ibutilide es un derivado de uso parenteral que además bloquea una corriente lenta interna de sodio. Vernakalant: Es un fármaco desarrollado recientemente, que bloquea la corriente Ikr, y en menor medida la corriente ITO y la corriente sódica. Se ha desarrollado como una alternativa para la reversión rápida de la fibrilación auricular, en forma parenteral desde las salas de emergencias, logrando una alta tasa de reversión. Dado que no se acumula, no posee efectos electrofisiológicos en el seguimiento. Dronedarona: Es un derivado de la amiodarona, con ciertas diferencias: es menos liposoluble y tiene vida media más corta con menor tasa de interacciones y de efectos adversos (tampoco presenta efectos tiroideos, ya que no tiene iodo en su molécula). Fue evaluada su utilidad en pacientes con fibrilación auricular, pero en aquellos que tenían disfunción del ventrículo izquierdo presentó un aumento de la mortalidad, por lo que su uso se ha restringido a pacientes sin insuficiencia cardíaca.

Grupo IV: Bloqueantes cálcicos. Los bloqueantes de canales de calcio tipo L no dihidropiridínicos, disminuyen la entrada lenta de Ca++ responsable de la fase 0 de fibras cálcicas, disminuyen la velocidad de conducción, aumentan el PRE y disminuyen el automatismo. Enlentecen la velocidad de despolarización de las células automáticas de los nodos sinusal y AV. Los más utilizados el verapamilo y el diltiazem.

Otros antiarrítmicos no incluidos en la clasificación de Vaugham Williams: Adenosina: La adenosina es un nucleósido endógeno con diversos efectos en el organismo. Al unirse a sus receptores A1, produce apertura de canales de potasio, hiperpolarizando el potencial de membrana de células auriculares y de los nodos sinusal y AV (de modo similar a la acetilcolina). Mediante este mecanismo disminuye la frecuencia cardíaca basal, así como la conducción a nivel auriculoventricular, siendo efectiva para el tratamiento de arritmias supraventriculares (reentradas en el nodo AV, taquicardia ortodrómica del síndrome de Wolff Parkinson White). Digoxina: Ejerece un efecto antiarrítmico fundamentalmente en forma refleja, por activación del sistema parasimpático, enlenteciendo la velocidad de descarga del nodo sinusal y del nodo AV. Como antiarrítmico su indicación principal es la reducción de la respuesta ventricular ante taquiarritmias supraventriculares. Ivabradina: Es un fármaco diseñado recientemente, que inhibe la corriente If (conductancia a sodio y potasio, “funny”) del nódulo sinusal, por lo que reduce la frecuencia cardíaca a nivel sinusal sin presentar efectos hemodinámicos. Se utiliza por vía oral con intervalo interdosis de 12 hs, y su utilidad es reducir la frecuencia cardíaca en pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica, y en pacientes con angina crónica estable. Podría ser útil también en pacientes con taquicardia sinusal inapropiada.

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