Nuevos fármacos para la diabetes ¿Se debe involucrar el cardiólogo?

Nuevos fármacos para la diabetes ¿Se debe involucrar el cardiólogo?

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una epidemia, y se estima que entre un 5 y un 10% de la población mundial la presentará hacia el año 2035. La principal causa de muerte en los sujetos con DM2 es la muerte cardiovascular. Hace casi una década, la agencia de fármacos de Estados Unidos (FDA),

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) es una epidemia, y se estima que entre un 5 y un 10% de la población mundial la presentará hacia el año 2035.

La principal causa de muerte en los sujetos con DM2 es la muerte cardiovascular. Hace casi una década, la agencia de fármacos de Estados Unidos (FDA), emitió un comunicado donde instaba a la industria farmacéutica a evaluar los eventos cardiovasculares de los fármacos antidiabéticos (1). Desde entonces, se observó una revolución en la terapéutica de la diabetes mellitus tipo 2, y recientemente se demostró que algunos de los medicamentos son capaces de reducir la mortalidad cardiovascular. En una publicación reciente muy provocadora en JACC, se ha instado a la comunidad cardiológica a interiorizarse en el estado de los pacientes diabéticos y a involucrarse directamente en la elección de los fármacos (2).

A continuación se describirán los grupos de fármacos antidiabéticos no insulínicos, los resultados de los estudios, y precauciones y recomendaciones acerca de su uso.

Sulfonilureas

  • Mecanismo de acción: Actúan sobre los canales de potasio estimulando la liberación de insulina desde las células beta
  • Fármacos: glibenclamida, glimeprida, gliclazida, glipizida.
  • Puntos subrogantes: reducción de glucemia, y de hemoglobina glicosilada.
  • Resultados de ensayos clínicos: el tratamiento intensivo de la diabetes con SU o con insulinas logró reducir las complicaciones microvasculares, con efecto neutral a negativo en los eventos cardiovasculares mayores (3).
  • Precauciones: Por su mecanismo de acción, alto riesgo de hipoglucemias.

Meglitinidas

  • Mecanismo de acción: Actúan sobre los canales de potasio estimulando la liberación de insulina desde las células beta.
  • Fármacos: repaglinida, nateglinida.
  • Puntos subrogantes: reducción de 0,1% a 2,1% de HbA1c para repaglinida; de 0,2% a 0,6% para nateglinida
  • Resultados de ensayos clínicos: los ensayos clínicos con estos fármacos fueron en su mayoría de duración breve (hasta 24 semanas) sin reportar mortalidad o eventos cardiovasculares o microvasculares.
  • Precauciones: hipoglucemias, aumento de peso de hasta 3 kg (4)

Inhibidores de la alfa glucosidasa intestinal

  • Mecanismo de acción: interfieren con la actividad enzimática de la alfa glucosidasa que se encuentra en el ribete en cepillo de los enterocitos, con lo que se evita o retrasa la absorción de carbohidratos. El fármaco no se absorbe ni pasa a circulación.
  • Fármacos: Acarbose, Meglitol.
  • Puntos subrogantes: Reducción de la glucemia y de la hemoglobina glicosilada, pero un 30 a 50% de lo alcanzado con otros antidiabéticos orales.
  • Resultados de ensayos clínicos: No se reportaron ensayos clínicos que demuestren beneficios en relación a mortalidad o eventos cardiovasculares mayores con acarbosa,
  • Precauciones: Intolerancia gastrointestinal que limita su uso. Puede provocar malabsorción de nutrientes esenciales, náuseas, diarrea, flatulencias.

Tiazolidinedionas

  • Mecanismo de acción: son agonistas del receptor activado por factores de proliferación nuclear tipo gamma (agonistas PPAR gamma), lo que activa diferentes vías de señalización intracelular similares a la de la insulina, aumentando la respuesta a la misma en los tejidos periféricos, y además reducen la producción hepática de glucosa. No provocan hipoglucemia, y se administran una vez al día.
  • Fármacos: Troglitazona (discontinuada), Rosiglitazona (discontinuada), Pioglitazona
  • Puntos subrogantes: Reducción de la hemoglobina glicosilada en 1 y 1.5%. Reducción de la albuminuria. Incrementan los niveles de triglicéridos (más la rosiglitazona)
  • Resultados de ensayos clínicos: El estudio RECORD con rosiglitazona demostró un incremento en el riesgo de infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca. En los metanálisis realizados sumando ensayos clínicos y registros con rosiglitazona y pioglitazona, se observó un incremento en el peso, en los edemas, y en la tasa de insuficiencia cardíaca. Un metanálisis comparó ambas tiazolidinedionas y halló que los eventos cardiovasculares adversos se producen principalmente con la rosiglitazona (5,6,7).
  • Precauciones: Se describieron casos de hepatitis fulminante (troglitazona), y por su mecanismo de acción anemia, edemas, aumento de peso, hasta cuadros de insuficiencia cardíaca.

Biguanidas

  • Mecanismo de acción: Actúan principalmente en el hepatocito, estimulando la actividad de la AMP kinasa, activando y bloqueando diferentes cascadas de segundos mensajeros relacionados con el metabolismo de la glucosa, los lípidos y el sistema inmune-inflamatorio. El sitio principal de acción es la cadena de transporte de electrones a nivel mitocondrial, con reducción del ATP e incremento del AMP. Logra reducir los niveles de glucosa por incremento en la captación hepática y muscular de la misma, reducción en la gluconeogénesis, y mejoría en la respuesta al GLP1 con reducción de la respuesta al glucagón.
  • Fármacos: Metformina, fenformina, buformina.
  • Puntos subrogantes: Reduce la hemoglobina glicosilada aproximadamente 2%, triglicéridos 15%, y se observa en la mayoría de los pacientes reducción en el peso corporal.
  • Resultados de ensayos clínicos: Según los resultados del UKPDS, durante muchos años la metformina fue el único fármaco antidiabético que logró reducir eventos cardiovasculares (8)
  • Precauciones: En pacientes con insuficiencia renal, hepática, cardíaca, o respiratoria, se encuentra totalmente contraindicado el uso de biguanidas, por el riesgo de acidosis láctica (20 a 40 veces más frecuente con la fenformina). Al inicio del tratamiento se puede observar malestar abdominal, nauseas, dispepsia, por lo que se recomienda administrar en dosis crecientes, con los alimentos.

Inhibidores DPP4

  • Mecanismo de acción: Al inhibir a la dipeptidil peptidasa 4, se incrementan los niveles de GLP1 y GIP, con lo que se reduce el efecto del glucagón, se potencia el efecto de la insulina, y se retrasa el vaciamiento gástrico. Se administran por vía oral en una toma diaria (omarigliptina y trelagliptina en una toma semanal)
  • Fármacos: Alogliptina, amagliptina, dutogliptina, evogliptina, gemigliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, teneligliptina, trelagliptina, omarigliptina, vildagliptina.
  • Puntos subrogantes: Reducción de glucemia, de hemoglobina glicosilada, reducción del apetito.
  • Resultados de ensayos clínicos: En los ensayos clínicos a gran escala, se observó un efecto neutro en la tasa de eventos cardiovasculares. En todos los casos fueron fármacos seguros, y no se observan hipoglucemias. (9,10)
  • Precauciones: Con algunas de ellas se describió un incremento en las tasas de insuficiencia cardíaca y de daño pancreático, pero los metanálisis y las evaluaciones realizadas por FDA y EMEA no fueron concluyentes. En pacientes con insuficiencia hepática grave no deben administrarse.

Agonsitas GLP1

  • Mecanismo de acción: estimulan al receptor del GLP1, y se observan efectos en diferentes órganos, en riñón natriuresis, en músculo oxidación de la glucosa, en cerebro efecto de saciedad, en el aparato cardiovascular reducción de la presión e incremento en la contractilidad, en páncreas estimulan secreción de insulina e inhiben al glucagón, en tejido adiposo provocan lipólisis, retrasan el vaciado gástrico y la secreción ácida, finalmente inhiben la gluconeogénesis hepática.
  • Fármacos: Exenatide, liraglutide, lixisenatide, albiglutide, semaglutide, dulaglutide, taspoglutide.
  • Puntos subrogantes: Reducción en glucemia, glucemia postprandial, hemoglobina glicosilada (aproximadamente 1%), reducción del peso corporal en promedio de 3 kg. (11, 12, 13), de la presión sistólica. No modifican el perfil lipídico.
  • Resultados de ensayos clínicos: Además de la reducción en los puntos subrogantes, se observó en los últimos ensayos clínicos en fase 3 una reducción en la tasa de eventos cardiovasculares compuestos, la muerte, muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, principalmente con semaglutide y liraglutide (14,15). Los beneficios observados con este grupo terapéutico son mitigados por su administración parenteral diaria, y por ello en la actualidad se encuentran en desarrollo ensayos clínicos con estrategias de administración más atractivas (albiglutide semaglutide y dulaglutide parenteral en inyección semanal, semaglutide para administración oral con sistema de absorción intestinal por vía transcelular, microbomba de infusión subcutánea de duración anual de exenatide (16)).
  • Precauciones: Se planteó la posibilidad de efectos adversos pancreáticos, desde pancreatitis aguda hasta cáncer pancreático, pero en los grandes ensayos clínicos no se observó una asociación con dichos eventos. Las náuseas y vómitos son frecuentes y son causa de interrupción de tratamientos. Se comprobó que durante el tratamiento aparecen anticuerpos anti-fármaco en un porcentaje variable.

Inhibidores SGLT2

  • Mecanismo de acción: Inhiben la reabsorción de glucosa y sodio en el túbulo contorneado proximal, provocando glucosuria, diuresis osmótica, y natriuresis. Provocan una reducción en la precarga y la postcarga, bloqueo del sistema renina angiotensina aldosterona, y en la liberación de prostaglandinas (17).
  • Fármacos: Canagliflozina, Dapagliflozina, Empagliflozina, Ipragliflozina, Luseogliflozina, Tofogliflozina.
  • Puntos subrogantes: Reducen la hemoglobina glicosilada 0.66% en promedio, reducen el peso corporal casi 2 kg, los edemas, el diámetro de cintura, suben el HDL 2 mg/dL y bajan el ácido úrico 0.4 mg/dL, bajan la presión arterial entre 1 y 4 mmHg (17).
  • Resultados de ensayos clínicos: Los grandes ensayos clínicos en fase 3 con empagliflozina y canagliflozina (18,19) demostraron reducción de eventos cardiovasculares, principalmente mortalidad cardiovascular, mortalidad por insuficiencia cardíaca, y hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca. La posología tan simple (con empagliflozina, un comprimido de 10 mg una vez al día), facilita también su utilización masiva. Se encuentran ahora en desarrollo ensayos clínicos para evaluar la aplicabilidad de este grupo de fármacos en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, con o sin diabetes.
  • Precauciones: Estos fármacos demostraron una mayor tasa de infecciones urinarias y genitales, como micosis inguinales, atribuidas a la glucosuria, y además se comprobó un mayor riesgo de amputaciones de miembros inferiores (principalmente en pacientes que tenían enfermedad vascular periférica (19)).

Comentarios

En resumen, se realizó un viraje de 180 grados en la terapéutica de la diabetes, ya importa menos la reducción de la glucemia y más la reducción de eventos cardiovasculares, y tanto la clásica metformina, como los agonistas GLP1 (parenterales), y los inhibidores SGLT2 (orales) demostraron dicho beneficio. Dados estos resultados, los cardiólogos clínicos deben hacer hincapié en la utilización de los fármacos más beneficiosos para sus pacientes diabéticos.

 

Referencias

  1. S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Guidance for industry: diabetes mellitus-evaluating cardiovascular risk in new antidiabetic therapies to treat type 2 diabetes. Silver Spring: U.S. Food and Drug Administration; 2016
  2. Novel Diabetes Drugs and the Cardiovascular Specialist. Naveed Sattar, Mark C. Petrie, Bernard Zinman, James L. Januzzi. JACC 69 (21), 2017.
  3. K. Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet,1998a, 352:837-853.
  4. http://www.cochrane.org/CD004654/ENDOC_meglitinide-analogues-for-type-2-diabetes-mellitus
  5. Mannucci E, Monami M, Lamanna C, Gensini GF, Marchionni N. Pioglitazone and cardiovascular risk. A comprehensive meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab 2008;10:1221–38.
  6. Lincoff AM, Wolski K, Nicholls SJ, Nissen SE. Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2007;298:1180–8.
  7. http://www.bmj.com/content/342/bmj.d1309
  8. K. Prospective Diabetes Study Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet,1998b, 352:854-865.
  9. https://www.hindawi.com/journals/jdr/2015/606031/
  10. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4110853/pdf/10.1177_2042098614523031.pdf
  11. http://www.bmj.com/content/344/bmj.d7771.short
  12. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4321870/
  13. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5064617/
  14. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1607141
  15. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1603827
  16. http://care.diabetesjournals.org/content/36/9/2559.long
  17. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5125111/
  18. http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1504720

http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1611925

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