Inotrópicos: ¿curan o matan?

Inotrópicos: ¿curan o matan?

FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR SIAC  Desde 1785 con la descripción de la digoxina (1) hasta la actualidad, los inotrópicos orales o endovenosos se utilizan frecuentemente en pacientes con insuficiencia cardíaca, incluso reconociendo que algunos de estos se asociaron con un incremento en la mortalidad (2,3). Los avances en la comprensión del circuito del calcio intracelular y del

FARMACOLOGÍA CARDIOVASCULAR SIAC 

Desde 1785 con la descripción de la digoxina (1) hasta la actualidad, los inotrópicos orales o endovenosos se utilizan frecuentemente en pacientes con insuficiencia cardíaca, incluso reconociendo que algunos de estos se asociaron con un incremento en la mortalidad (2,3).

Los avances en la comprensión del circuito del calcio intracelular y del consumo energético han llevado a diversos investigadores a replantear los objetivos en las terapéuticas inotrópicas. La sociedad europea de cardiología redactó un documento de toma de posición abarcando investigación traslacional en insuficiencia cardíaca aguda (4), el cual voy a describir a continuación, pero vamos a empezar al revés, con los 10 enunciados finales de la publicación:

  1. Los inotrópicos actualmente disponibles son glucósidos, catecolaminas, inhibidores de fosfodiesterasa 3 (PDE3i) y levosimendán.
  2. Estos fármacos deben utilizarse únicamente en pacientes con hipotensión o hipoperfusión orgánica para incrementar el gasto cardíaco, la perfusión periférica, y limitar el daño tisular.
  3. Los PDE3i y el levosimendán pueden provocar hipotensión
  4. Los vasopresores como la noradrenalina se deben considerar para incrementar la presión arterial y limitar el daño orgánico, independientemente del uso de inotrópicos.
  5. Todos los inotrópicos parenterales disponibles (incluyendo el levosimendán) activan señales adrenérgicas intracelulares.
  6. La activación de las señales y segundos mensajeros adrenérgicos intracelulares en forma prolongada se asocia con efectos deletéreos, con resultados clínicos adversos.
  7. El levosimendán tiene un efecto mixto, sensibilizante de la troponina C al calcio y por otro lado PDE3i, y podría ser útil en pacientes pretratados con betabloqueantes o en pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada ambulatoria para reducir hospitalizaciones y síntomas.
  8. La función mitocondrial depende del circuito del calcio intracelular, y por ello las consecuencias bioenergéticas de los tratamientos inotrópicos deben ser evaluadas a mediano y largo plazo.
  9. En teoría, los fármacos que modifiquen el circuito del calcio intracelular sin activar las señales adrenérgicas podrían ser beneficiosos, ya que mejorarían la función diastólica.
  10. Las investigaciones futuras deberían orientarse a evaluar el interjuego entre el acople excitación-contracción y los mecanismos de energía mitocondriales.

Algunos de estos postulados no requieren mayor explicación, pero vamos a ampliar algunos conceptos:

Mecanismo de acción de los inotrópicos

Agonistas beta-1: La estimulación directa del receptor beta -1 (B1) adrenérgico → proteína Gs → adenilato ciclasa → AMPcíclico→ Proteín-Kinasa-A (PKA) →Apertura de canales de calcio tipo L →entrada de calcio desde el extracelular → Activación de canales de rianodina (RYR) → salida de calcio desde el retículo hacia el citosol → unión a la troponina C → Acople actina-miosina. Entre los agonistas beta-1, la dobutamina es el que mejor curva dosis-respuesta inotrópica tiene, ya que las demás catecolaminas presentan efectos diferenciales: las dosis bajas de dopamina poseen efectos vasodilatadores por agonismo D2 con incremento del flujo plasmático renal, mientras que con las dosis altas se observa vasoconstricción por agonismos de los receptores alfa-1, Asimismo, con los tratamientos prolongados con dopamina se observa elevada tasa de fibrilación auricular. Los otros agonistas beta1 presentan un agonismo alfa-1 concomitante muy potente que limita su utilidad como inotrópicos por lo que se reserva su utilización como vasoconstrictores (noradrenalina, adrenalina, fenilefrina), o como dromotrópicos en casos de bloqueos AV (isoproterenol). La vida media de estos fármacos permite titulación rápida y modificaciones frecuentes de las dosis en función de los parámetros hemodinámicos alcanzados.

Inhibición de la PDE3: Este grupo de fármacos se desarrolló para sobrepasar el efecto de los betabloqueantes y potenciar a los agonistas beta en la misma cadena de segundos mensajeros. Pertenecen a este grupo la milrinona, amrinona, inamrinona, enoximona, y vesnarinona. La inhibición de la PDE3 a nivel vascular provoca vasodilatación, por lo que se considera a estos fármacos como inodilatadores.

La falta de eficacia a largo plazo con el uso de estos fármacos podría atribuirse a una regulación en menos del receptor beta y de la beta arrestina, por la estimulación continua, y por el efecto arritmogénico de estos fármacos. Se ha descripto también que el estímulo beta induce apoptosis y se altera la utilización de sustratos energéticos con estrés oxidativo a nivel mitocondrial.

Sensibilizantes al calcio: Se engloba a este grupo a fármacos que modifican el circuito del calcio intracelular y el acople calcio-sarcómero. El levosimendán aumenta la sensibilidad de la troponina C por el calcio, y además es PDE3i, su metabolito activo presenta vida media de 83 hs, por lo que una infusión única posee efectos hasta 7-14 días luego de la misma. Por el efecto PDE3i y por la apertura de canales de potasio vasculares IkATP (los mismos de la sulfonilureas), posee efectos vasodilaradores. Actualmente las normativas europeas recomiendan el uso concomitante de noradrenalina ante la hipotensión del levosimendán. Los ensayos clínicos presentaron efectos neutrales a negativos, mientras que un estudio pequeño reciente comprobó que la administración cada 14 días de levosimendan en pacientes ambulatorios con insuficiencia cardíaca avanzada se asoció con mejoría sintomática, reducción del BNP, y de las hospitalizaciones (estudio Lion-Heart) (5). Otro derivado disponible es el pimobendan, de administración oral (aprobado en Japón como inotrópico oral y en occidente utilizado sólo en veterinaria).

Estimulantes directos de la miosina: El omecamtiv mecarbil (OM) es una pequeña molécula que provoca un cambio conformacional en las cabezas de la miosina haciendo que la unión con la actina sea más fuerte y duradera, lo que provoca un incremento en el tiempo de eyección sistólica, que incluso se mantiene a pesar del descenso de los niveles de calcio intracelular. El mayor consumo de ATP en la contractilidad se opaca por la mejoría en el gasto cardíaco y la reducción de la frecuencia cardíaca, de las resistencias periféricas y de la activación simpática, presentando efectos energéticos neutrales a positivos. Se han llevado a cabo ensayos clínicos con administración oral y parenteral, y actualmente se encuentra en desarrollo un ensayo clínico a gran escala que evaluará la utilidad del OM oral en sujetos con insuficiencia cardíaca con fracción de eyección reducida. Se plantean en la actualidad incertidumbres acerca de una probable disfunción diastólica, y acerca de si el fármaco produce un empeoramiento o no en el consumo miocárdico de oxígeno en humanos.

Homeostasis del calcio: El HNO (nitroxilo) es producido por la óxido nítrico sintasa en condiciones de estrés oxidativo o estrés nitrosativo. Se comprobó que esta molécula mejora la fracción de acortamiento y el circuito del calcio intracelular en forma independiente de las vías del AMPc o GMPc. Actuaría modificando la interacción entre fosfolambam y SERCA2A, facilitando el ingreso de calcio al retículo, pero también la salida. Además, modifica las uniones entre actina y tropomiosina, y las cadenas pesadas de miosina, aumentando la sensibilidad de estos filamentos al calcio. Los fármacos donores de nitroxilos se encuentran en fase II, y provocan mejoría en el inotropismo, el lusitropismo, y reducción de la precarga y la presión arterial. Otros fármacos que modifican la homeostasis del calcio son la neuregulina recombinante humana, la istaroxima, y el caldaret. También se encuentra en investigación la modulación de SERCA2A con un virus adenoasociado.

Na+K+ATPasa: Los clásicos digitálicos continúan cumpliendo un rol en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca luego de más de 200 años. El bloqueo de la bomba en el confórmero IP fosforilado sensible a potasio, provoca un aumento del sodio intracelular, que genera que el antiporte 3Na+/1Ca++ funcione inversamente, con el consiguiente ingreso lento de calcio, y luego lo previamente mencionado. Como este fenómeno es independiente de ATP y de oxígeno, se los consideró siempre como fármacos “cardiotónicos”, es decir, incrementan el estado contráctil sin modificar el consumo miocárdico de oxígeno. Además, por estímulo vagal, generan enlentecimiento del potencial de despolarización diastólica espontánea de las fibras del nodo sinusal y del nodo AV. Sin embargo, la sobrecarga de calcio intracelular se asocia con posdespolarizaciones y riesgo de arritmia ventricular. Si bien es aceptado que en pacientes con insuficiencia cardiaca en ritmo sinusal reduce la tasa de hospitalizaciones de acuerdo con el estudio DIG, y esto se plasma en las recomendaciones de las guías de terapéutica americanas y europeas, es controversial su efecto sobre la mortalidad, ya que análisis de diferentes estudios, en pacientes con fibrilación auricular y en ritmo sinusal, han evidenciado resultados opuestos, probablemente porque ninguno de ellos tuvo en cuenta el tiempo de uso de digoxina, los fármacos concomitantes, los niveles de potasemia, ni los valores de digoxinemia. En lo personal, considero que la digoxina es potencialmente beneficiosa, y habría que implementar en forma sistemática el uso de dosis menores a las actualmente comercializadas. Istaroxime es una molécula no digitálica que también inhibe la Na+K+ATPasa, pero posee un potencial arritmogénico menor. Además genera un desacople entre fosfolamban y SERCA2a, estimulando esta última el influjo de calcio hacia el retículo sarcoplasmático.

Consideraciones energéticas: En la insuficiencia cardíaca, se altera la captación mitocondrial del calcio, lo que induce estrés oxidativo (por alteración en NADH → NADPH → ROS), y esto trae como consecuencias arritmias, disfunción sistólica, necrosis, y remodelado adverso. Es posible que los fármacos con efectos directamente mitocondriales puedan ser útiles en la insuficiencia cardíaca: elamipretide, trimetazidina (inhibe la coenzima-A tiolasa de ácidos grasos de cadena larga), pehexilina y etomoxir (Inhiben a la carinitina-palmitoiltransferasa 1), que provocan una mejoría en la eficiencia energética mitocondrial, y también la L-carnitina, la triheptanoína, el hierro (administrado cuando hay ferropenia), y el ácido sulfhídrico. Estos últimos fármacos aún requieren mayor desarrollo (6).

En conclusión, hemos revisado los mecanismos de acción de los inotrópicos existentes y en desarrollo, y diversas consideraciones acerca de la contractilidad y el manejo energético de los miocardiocitos. Es posible que los inotrópicos más modernos sean útiles para mejorar el pronóstico de la epidemia de insuficiencia cardíaca.

Referencias:

  1. Withering An account of the foxglove and some of its medical uses; with practical remarks on the dropsy, and some other diseases. 1785. Editorial Swinney, Birmingham.
  2. Zaidel E y col. Fibrilación auricular, digoxina y pronóstico en pacientes con insuficiencia cardíaca descompensada: Análisis del registro CONAREC XVIII. Revista CONAREC 2017;33(141):227-230
  3. Thackray S et al. The effectiveness and relative effectiveness of intravenous inotropic drugs acting through the adrenergic pathway in patients with heart failure-a meta-regression analysis. Eur J Heart Fail. 2002;4(4):515-29
  4. Maack C et al. Treatments targeting inotropy. European Heart Journal (2018) 0, 1–19
  5. Comin-Colet J, et al. Efficacy and safety of intermittent intravenous outpatient administration of levosimendan in patients with advanced heart failure: the LIONHEART multicentre randomised trial. Eur J Heart Fail 2018; 20:1128–1136.
  6. Zaidel Mecanismos biológicos y adaptativos de la insuficiencia cardíaca con disfunción ventricular y su modulación farmacológica. En “Farmacología Cardiovascular, de la molécula al paciente”. Tomo 1, 2015. Editorial Sciens, Buenos Aires.
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  • Washington Ricardo Macias Cornejo
    enero 30, 2019, 12:12 pm

    Felicitaciones… Aprovecho la oportunidad para que en #CongresoSIAC2019PuntaCana se de un Curso Faramcologia Cardiovascular sobre Nuevos Anticoagulantes, Antiplaquetarios, Antidiabeticos, Hipolipemiantes, Vadodilatadores, etc., sus interacciones, sus posibles combinaciones.

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  • Humberto gonzalez aguilar
    enero 31, 2019, 1:11 pm

    Excelente fuente de informacion

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