Fármacos antianginosos: Mucho más allá de los nitritos

Fármacos antianginosos: Mucho más allá de los nitritos

Históricamente los fármacos utilizados como antianginosos fueron tres grupos clásicos, nitritos, bloqueantes cálcicos, y betabloqueantes. Si bien el dolor precordial es un criterio de valoración surrogado, y los ensayos clínicos tuvieron desarrollos dificultosos, dados los cuestionamientos éticos de aleatorizar pacientes a recibir placebo, en los últimos años se han desarrollado moléculas con mecanismos de acción

Históricamente los fármacos utilizados como antianginosos fueron tres grupos clásicos, nitritos, bloqueantes cálcicos, y betabloqueantes. Si bien el dolor precordial es un criterio de valoración surrogado, y los ensayos clínicos tuvieron desarrollos dificultosos, dados los cuestionamientos éticos de aleatorizar pacientes a recibir placebo, en los últimos años se han desarrollado moléculas con mecanismos de acción y perfiles farmacológicos atractivos para adicionar al arsenal terapéutico de los pacientes coronarios. Se describen a continuación los aspectos farmacológicos de los antianginosos que no pertenecen a los tres grupos clásicos.

Trimetazidina: Modulador metabólico sin efectos hemodinámicos, actúa a nivel mitocondrial inhibiendo a la coenzima 3-cetoacil CoA tiolasa, cuya función es la degradación de los ácidos grasos de cadena larga para transformarlos en acetil CoA, que ingresa en el ciclo de Krebs. Dicha inhibición provoca un cambio en el perfil energético celular: Menor utilización de la beta oxidación, y mayor oxidación de la glucosa, que lleva finalmente a una mayor producción de adenosina trifosfato (ATP) a misma oferta de sustratos, o dicho de otra manera, producción de más energía con menos oxígeno (“efecto ahorrador de energía”). Además, la inhibición de la beta oxidación de los ácidos grasos provoca una mayor disponibilidad de ácidos grasos para la formación de fosfolípidos de membrana (“efecto protector de membrana”). Finalmente, al provocar glucólisis aeróbica con mayor producción de ATP, existe menor probabilidad de requerir glucólisis anaeróbica, evitando así la formación de ácido láctico, con menor riesgo de acidosis metabólica, de acumulación de hidrogeniones, y de sobrecarga de calcio intracelular.

Inicialmente se realizaron ensayos clínicos pequeños, de regular calidad, posteriormente se reconoció su beneficio para el tratamiento de la isquemia miocárdica por aterosclerosis epicárdica como en la enfermedad microvascular. Un metanálisis Cochrane que reunió 23 ensayos clínicos, comprobó una reducción del 44% en los episodios de angina semanales, un 47% de reducción en el consumo de nitritos, así como un retraso significativo en el tiempo hasta la aparición del infradesnivel del segmento ST en las ergometrías.

Ivabradina: El nodo sinusal consiste de un grupo de células automáticas o autoexcitables. La fase 4 del potencial de acción, en vez de ser un período de estabilidad eléctrica, es inestable debido a que ingresa lentamente sodio, lo que incrementa el voltaje de la membrana, hasta que se llega a un valor umbral que desencadenará un potencial de acción por apertura de canales de calcio. La entrada de sodio de produce a través de canales por los cuales ingresa sodio y sale potasio, y a esta corriente se la denominó If (“funny”). Estos canales consisten en 6 dominios transmembrana y un poro ionóforo entre los dominios S5 y S6.

La ivabradina ingresa al canal desde la cara intracelular, cuando la membrana se encuentra hiperpolarizada, y a esto se lo considera un mecanismo de seguridad, ya que “actúa cuando es necesario”, y además, la magnitud de la inhibición se correlaciona con la frecuencia de apertura de los canales, y por ello esta molécula es más efectiva a frecuencias cardíacas más altas. El bloqueo del canal es completo. La terminación del efecto de la ivabradina se da por el aumento del voltaje de la membrana, la fuerza de la corriente de sodio que “empuja” a la ivabradina, despolarización progresiva, y niveles de sodio periféricos al canal.

En comparación con el atenolol, la ivabradina preserva la contractilidad e incrementa más el tiempo diastólico (a misma frecuencia cardíaca), en promedio de 5,7 segundos por cada minuto, y ello potencia la perfusión microvascular (por cada 1% de aumento del tiempo diastólico se incrementa la circulación subendocárdica entre 2,6 y 6%). Los ensayos clínicos a gran escala demostraron la utilidad de este fármaco en pacientes que recibían betabloqueantes. El mayor beneficio se observó en paciente con mayor frecuencia cardíaca basal, y en los pacientes más sintomáticos.

Nicorandil: Se trata de un nitrito con un efecto adicional: apertura de canales de potasio vasculares, lo que provoca vasodilatación adicional. Este fármaco se utiliza hace más de una década en Japón y Europa. Su posología es de dos tomas diarias y el efecto adverso más común es la cefalea, aunque también se describen todos los efectos de los nitritos (rubor, náuseas y vómitos, mareos). La taquifilaxia observada habitualmente con los nitritos no se observa con el nicorandil.

Ranolazina: Este fármaco presenta dos mecanismos de acción: por un lado bloquea la entrada de sodio a través de canales de conductancia lenta a dicho ion, en consecuencia se reduce la concentración de calcio intracelular. Por otro lado, inhibe la beta oxidación de los ácidos grasos favoreciendo la glucólisis aeróbica. Un ensayo clínico a gran escala en pacientes que cursaron un evento coronario agudo no demostró reducción en el criterio de valoración principal, pero sí en los síntomas anginosos. Su uso en pacientes con angina estable demostró reducir los episodios anginosos y el requerimiento de nitritos. Se encuentra disponible en la mayoría de los países, las normativas europeas indican firmemente su uso en pacientes que persisten sintomáticos luego del uso de antianginosos convencionales. Se destacan las potenciales interacciones por su metabolismo a través del citocromo 3A4 y la prolongación del QT. Las dosis varían entre 375 mg y 1 gramo, y existen formulaciones de liberación prolongada.

Perhexilina y Etomoxir: son inhibidores de la carnitina-palmitoil-transferasa 1 (CPT1), que bloquean la beta oxidación, favoreciendo la glucólisis aeróbica. Llamativamente ambos presentaron casos de hepatotoxicidad y por ello no se avanzó hasta el momento en ensayos clínicos a gran escala. Otros moduladores metabólicos son la L-Carnitina, la trihepatonoína, y el ácido sulfhídrico. El alopurinol y el dipiridamol poseen mecanismos antianginosos pero no han demostrado utilidad para tal fin en la terapéutica.

Estatinas: Más allá de su efecto hipolipemiante, se han descripto efectos pleiotrópicos. Entre ellos el efecto antianginoso, que se atribuye a una acción bloqueante de algunos segundos mensajeros como la Rho-Quinasa, Ras, y Rac, siendo la primera directamente relacionada con la vasoconstricción. Además luego del inicio del tratamiento con estatinas se incrementa la expresión de la óxido nítrico sintasa endotelial. En diferentes ensayos clínicos con estatinas en comparación con placebo se pudo comprobar reducción en los episodios anginosos.

Fasudil: La vía de la Rho-Quinasa fue ampliamente evaluada, e incluso un fármaco bloqueante de dicha enzima llamado fasudil fue evaluado como antianginoso. La mayoría de la información proviene de pequeños estudios en Japón donde se comprobó una mejoría en casos de pacientes con angina vasoespástica.

Comentarios

Se han descripto diversas moléculas que demostraron mejorar los síntomas en los sujetos con enfermedad coronaria crónica. Estos fármacos deberían ser considerados incluso desde el principio del tratamiento.

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