Los efectos adversos del tratamiento con Estatinas. Percepción vs. evidencia

Los efectos adversos del tratamiento con Estatinas. Percepción vs. evidencia

Documentos de consenso de la Sociedad Europea de Aterosclerosis

Los 10 puntos para recordar

Muy recientemente, un panel representativo de la Sociedad Europea de Aterosclerosis ha realizado una extensa búsqueda sobre los efectos adversos de las estatinas informados en todos los trabajos publicados entre los años 2000 y 2017.

(1)  Previamente en 2015, el mismo panel de expertos de igual manera analizó específicamente el problema de los síntomas musculares asociados a estatinas (SMAE). (2)  A continuación se resaltan los puntos más relevantes:

1- Los SMAE son el evento adverso más frecuente en la clínica y tienen un significativo efecto sobre la adherencia al tratamiento. Se trata de dolores, debilidad o molestias musculares, generalmente simétricas, de grupos musculares proximales o dorsales, en la mayoría de las veces no asociados a mayor elevación de la creatina quinasa (CK) sérica. Aparecen dentro de las primeras 4 a 6 semanas de comenzar con el tratamiento, después de un incremento de la dosis o después de iniciar alguna droga que interactúa con las estatinas. Las personas en mayor riesgo son los mayores de 80 años, las mujeres, los asiáticos o quienes tengan bajo índice de masa corporal.  Aun hoy se sigue debatiendo cuanto representa un efecto adverso real y cuanto un efecto “nocebo”; entendiéndose como tal aquellos efectos causados por una expectativa negativa con respecto al tratamiento surgido de la información provista anticipadamente por el médico y/o por los medios acerca de los posibles SMAE.  Lo cierto es que los estudios aleatorizados, prospectivos, doble ciego han arrojado una incidencia de SMAE del 0,1 al 0,2 %; mientras que los estudios observacionales, no ciegos reportan una incidencia entre 7 y 29%. El mensaje para guardar es que el médico asistente debe ser cauteloso e investigar cuidadosamente otras causas de estos síntomas musculares antes de atribuirlos a la terapia con estatinas.

2- En los trabajos prospectivos, aleatorizados, doble ciego con estatinas las tasas de eventos adversos relatados, incluyendo los dolores musculares, son bastante similares para los grupos placebo y grupos tratados, lo cual compara favorablemente con las tasas de eventos adversos para otros fármacos utilizados frecuentemente en prevención cardiovascular como los inhibidores de la enzima convertidora y los betabloqueantes. Además las estatinas pueden causar miositis/miopatía como un raro efecto secundario. Esta condición se define como la aparición de síntomas musculares acompañados de una sustancial elevación de la concentración de la CK sérica. La CK es una enzima que liberan las células musculares cuando son dañadas. Concentraciones 10 veces por encima de los límites superiores normales (LSN) pueden ocurrir entre 1 por 1.000 a 1 por 10.000 personas por año, dependiendo de la estatina, la dosis y otros factores de riesgo; es decir, que en la gran mayoría de casos los SMAE no se acompañan de mayor elevación de la CK.  Los SMAE con elevación de la CK 10 veces mayor a los LSN se los conoce generalmente como miopatía y tienen una incidencia de aproximadamente de 1 por 10.000 por año.  La rabdomiolisis es la forma más severa de daño muscular, se asocia a niveles muy altos de CK, con presencia de mioglobinemia y/o mioglobinuria con riesgo concomitante de falla renal. La incidencia de rabdomiolisis asociada a la terapéutica con estatinas es de alrededor de 1 por 100.000 por año.  En el caso de los pacientes que reciben estatinas y presentan con síntomas musculares es más probable que estos hayan estado relacionados con la estatina si los valores de CK elevados descienden después de la suspensión de la estatina y/o de la droga interactuante, o bien cuando los síntomas desaparecen en pocas semanas después de la suspensión y reaparecen nuevamente con la reposición de la estatina. También se recomienda excluir otras causas no infrecuentes de dolor muscular como el hipotiroidismo, otras miopatías como la polimialgia reumática o el incremento de la actividad física. Si se detecta una elevación de CK en un paciente asintomático tratado con estatinas, su significado clínico no es claro. No se recomienda el monitoreo de rutina de la CK en pacientes asintomáticos que son tratados con estatinas.

En la ausencia de una clasificación estandarizada de SMAE se propone el siguiente diagrama:

Síntomas
Biomarcador
                                     Comentarios
Musculares CK normal “Mialgia”.  Puede estar relacionada a estatinas.  Causalidad incierta dada la falta de evidencia en estudios prospectivos aleatorizados que comparan estatinas contra placebo.
Musculares CK < 4 veces LSN

CK > 4 y <10 veces LSN

Estas elevaciones menores de CK en el contexto de síntomas generalmente están vinculadas a la mayor actividad física, pero pueden estar relacionadas a estatinas y podrían indicar un mayor riesgo de problemas musculares más importantes.
Musculares CK > 10 veces LSN Generalmente llamada miositis o miopatía. En los estudios de estatinas contra placebo se ha encontrado en 1 por 10.000 casos por año. El dolor es generalizado y proximal. Puede haber dolor a la compresión y debilidad muscular. Descartar otras miopatías.
Musculares CK > 40 veces LSN Se conoce como rabdomiolisis cuando se asocia a daño renal, y/o mioglobinuria, y/o mioglobinemia
Ninguno CK < 4 veces LSN Hallazgo casual. Puede estar relacionado con estatinas.  Considerar evaluar función tiroidea.  Puede estar relacionado a la actividad física
Ninguno CK > 4 veces LSN Esto ha sido observado en estudios clínicos donde se ha medido regularmente la CK.  Requiere ser repetido. Si persiste en ausencia de síntomas el significado clínico no está claro.

3- Desde el punto de vista terapéutico es interesante destacar que distintos grupos de investigadores han reportado que la gran mayoría de los pacientes que presentaron SMAE con una estatina, pudieron tolerar otra estatina alternativa con un uso continuado de hasta 12 meses. Se sugiere que los síntomas atribuidos a la estatina podrían tener otras causas no generalizables a todas. (3,4)
Para el manejo clínico de pacientes con SMAE se recomienda seguir el siguiente algoritmo de Reiner Z, et al. (5) (ligeramente modificado):

estaninas

4- Estatinas y el metabolismo de la glucosa. La evidencia que proviene de los trabajos prospectivos, aleatorizados, doble ciego y de estudios genéticos indican que el tratamiento con estatinas se asocia a un modesto incremento en el riesgo de diabetes mellitus (DM) de reciente comienzo de aproximadamente 1 por 1000 pacientes por año de exposición, pero como contraparte se previenen 5 nuevos casos de enfermedad cardiovascular. Cabe señalar que el diagnóstico de DM en la mayoría de los estudios se basó en el hallazgo de laboratorio de HbA1c >6,5 sin ningún síntoma. La relevancia de esta conversión de la HbA1c a valores de diabetes en términos de morbilidad o mortalidad en el largo plazo no se conoce y requerirá un seguimiento prolongado.  Se hace la salvedad que los portadores de síndrome metabólico y disglucias tienen mayor riesgo, aunque su conversión a DM sin estatinas también es mayor.  Por fin, se recomienda advertir a los pacientes que los beneficios de las estatinas en términos de prevenir la enfermedad cardiovascular superan ampliamente los potenciales riesgos de la elevación de la glucemia.

5- Estatinas y función cognitiva. Si las estatinas tienen algún efecto sobre la función cognitiva ha sido tema de largo debate. Hasta el momento actual las importantes evidencias existentes no muestran que las estatinas tengan un efecto adverso cognitivo. Cabe señalar que con el empleo simultáneo de otros agentes que reducen aun más los  niveles de LDL-colesterol (ezetimibe e inhibidores de la PCSK9) tampoco se ha observado efectos adversos cognitivos.

6- Estatinas y función renal. El tratamiento con estatinas no está asociado a evidencia de deterioro de la función renal. En pacientes con severo deterioro de la función renal que reciben dosis intensivas de estatinas podría reducirse la dosis en según el nivel de filtrado glomerular.

7- Estatinas y función hepática. El daño hepático clínicamente aparente debido a estatinas es un evento muy raro y probablemente sea un efecto de clase de las estatinas (hepatitis autoinmune asociada a estatinas). Las enzimas hepáticas deben determinarse en aquellos excepcionales pacientes que presentan síntomas sugestivos de hepatotoxicidad. Leves elevaciones aisladas de las transaminasas en pacientes asintomáticos no tienen relevancia clínica. En pacientes con esteatosis y leve aumento de transaminasas el tratamiento con estatinas no empeora la enfermedad hepática.  El monitoreo periódico de rutina de las enzimas hepáticas no está justificado en el paciente asintomático.  Pacientes con hepatitis B activa no deben ser tratados con estatinas hasta que las enzimas, la  fosfatasa y la bilirrubina se normalicen.

8- Estatinas y accidente cerebrovascular (ACV) hemorrágico. Las estatinas reducen el riesgo de ACV isquémico.  Si bien el estudio SPARCL sugirió la posibilidad de un pequeño aumento de ACV hemorrágico en sujetos con ACV previo, este hallazgo no se ha confirmado en ninguno de los otros estudios prospectivos, aleatorizados, doble ciego; estudios de cohorte o estudios caso-control realizados.  No se recomienda ninguna modificación en el tratamiento con estatinas en pacientes con antecedentes de enfermedad cerebrovascular.

9- Estatinas y cataratas. El tratamiento con estatinas no está vinculado con el desarrollo de cataratas en ninguno de los trabajos prospectivos, aleatorizados, doble ciego realizados.

10- El tratamiento con estatinas en el largo plazo ha demostrado un alto nivel de seguridad, con muy bajo riesgo de efectos adversos de importancia clínica. Es importante remarcar que los beneficios de la terapéutica con estatinas en la prevención cardiovascular comprobada por la gran cantidad de trabajos que así lo demuestran, sobrepasan por lejos los riesgos de los eventuales raros eventos adversos indeseados. Sería de mucho valor que este mensaje se extendiera a todos los niveles de información médica y no médica para ayudar a disipar las dudas, con el objetivo final de mejorar la adherencia global a la terapéutica con estatinas.

 

Bibliografía

  1. Mach F, Ray KK, Wiklund O, et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Adverse effects of statin therapy: perception vs. the evidence – focus on glucose homeostasis, cognitive, renal and hepatic function, haemorrhagic stroke and cataract. Eur Heart J 2018; 39: 2526–2539.
  2. Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, et al. European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J 2015; 36: 1012–1022.
  3. Zhang H, Plutzky J, Skentzos S, et al. Discontinuation of statins in routine care settings: a cohort study. Ann Int Med 2013; 158: 526–534.
  4. Mampuya WM, Frid D, Rocco M, et al. Treatment strategies in patients with statin intolerance: the Cleveland Clinic experience. Am Heart J 2013; 166: 597–603.
  5. Reiner Z, Catapano AL, De Backer G, et al. ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Eur Heart J 2011; 32: 1769–1818.

 

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