Infusión intracoronaria de células alogénicas humanas cardíacas infarto de miocardio con elevación del segmento ST y disfunción ventricular izquierda

Infusión intracoronaria de células alogénicas humanas cardíacas infarto de miocardio con elevación del segmento ST y disfunción ventricular izquierda

Estudio CAREMI Objetivo del estudio:  Investigar la seguridad y viabilidad de la administración temprana de las células madre alogénicas cardiacas humanas (AlloCSCs), en pacientes con infarto agudo al miocardio con supradesnivel del segmento ST (IAM-SDST).   Diseño estudio: Estudio fase I/II, multicéntrico, randomizado, doble ciego, grupo control y placebo.  FEVI ² 45%.  Tamaño del infarto

Estudio CAREMI

Objetivo del estudio: 

Investigar la seguridad y viabilidad de la administración temprana de las células madre alogénicas cardiacas humanas (AlloCSCs), en pacientes con infarto agudo al miocardio con supradesnivel del segmento ST (IAM-SDST).

 

Diseño estudio:

Estudio fase I/II, multicéntrico, randomizado, doble ciego, grupo control y placebo.  FEVI ² 45%.  Tamaño del infarto ³ 25%, por  Resonancia Magnética corazón (RM-C).

Aleatorizado (2: 1),  implante AlloCSCs o placebo, vía  intracoronaria, días 5º – 7 º.

49 pacientes (92% hombres, 55 ± 11 años), 33 aleatorizados AlloCSC y 16  placebo.

End Point primario: Seguridad, muerte por todas las causas y eventos cardiacos adversos mayores (MACE), a los 30 días

End Point de seguridad secundario: MACE a los 6 y 12 meses, eventos adversos (EA) y vigilancia inmunológica.

Criterios eficacia secundaria: Cambios en el tamaño del infarto e índices de remodelado ventricular.

 

Comentario:

La identificación de células madre cardiacas (CSCs), como células endógenas del miocardio, rompe un paradigma de la fisiopatología cardiovascular, al demostrar que el corazón es un órgano capaz de autorenovarse[1]. Hoy es posible aislar y expandir CSCs desde biopsias miocárdicas, por vía endocardica o quirúrgica. También es factible la  utilización de las AlloCSCs, fundamentado en sus propiedades protectoras, inmunorreguladoras, angiogénicas, regenerativas y de seguridad[2]. Adicionalmente su perfil hipoinmunogénico, es similar a las MSC alogénicas, lo que excluye la necesidad  de aislar y expandir los CDCs autólogas (off the Shelf) [3].

La investigación clínica con CSCs se ha enfocado en determinar la seguridad de la administración de CSCs primitivas[4] o de cardioesferas (CDCs), que resultan de la combinación de las CSCs primitivas con otras más diferenciadas[5] (receptor de superficie celular CD105), que les proporciona una mayor actividad paracrina[6].

Dos de los ensayos clínicos randomizado con CSCs autólogas por vía intracoronaria, sugieren seguridad en el uso de estas células. El estudio SCIPIO (n = 23), en pacientes con disfunción sistólica,  cuatro meses post cirugía de bypass coronario, documentó un incremento significativo de la FEVI, con  disminución del tamaño de infarto[7]. El estudio CADUCEUS, post IAM con disfunción sistólica (n = 33), evidenció disminución del tamaño del infarto y aumento de la motilidad regional entre 1,5-3 meses[8], sin variaciones de la FEVI ni volúmenes ventriculares.

El estudio CAREMI es el primer ensayo clínico, que utiliza AlloCSCs en pacientes post IAM-SDST, con disfunción ventricular izquierda, con posterioridad a una  angioplastia primaria con stent, exitosa.

Los autores concluyen que la infusión intracoronaria es segura, no observando  eventos cardíacos o efectos inmunológicos clínicamente significativos, aunque señalan un EA en cada grupo, posiblemente relacionados con el tratamiento, dermatitis alérgica y erupción cutánea. Adicionalmente, las AlloCSCs indujeron en dos pacientes bajos niveles de anticuerpos específicos. No encontrando EA relacionados con el sistema inmune.  Tampoco hubo diferencias respecto a eficacia, tamaño del infarto y la FEVI, ​​en la RM-C a los 12 meses.

Este estudio utilizó AlloCSCs provenientes de pacientes adultos con patología valvular, sometidos a recambio valvular, situación que podría haber disminuido el potencial biológico de las células implantadas, ya que los donantes tenían patología cardiovascular, siendo dos de ellos de edad avanzada (varón de 66 años y mujer de 62  años), aunque no hacen referencias de comorbilidades. Este hecho obliga a plantearse sobre las ventajas de esta fuente celular, respecto a otras más jóvenes de individuos sanos, como el tejido post-parto o las CSCs provenientes de recién nacidos, las cuales tienen una marcada capacidad regenerativa, en comparación con las CSCs de la población adulta[9], esto podría tener importantes implicancias en los resultados.

Los autores destacan la seguridad como elemento gravitante de su estudio, al no documentar en su seguimiento eventos cardíacos o inmunológicos clínicamente significativos. Sin embargo, para una mayor seguridad en el uso de las AlloCSCs, resultaría recomendable un análisis en términos de inmunogenicidad y efecto inmuno-regulador, así como en la caracterización celular, poder contar con mediciones de la molécula MHC y HLA-DR, así como de otras moléculas immuno-estimuladoras, donde la expresión es muy relevante, para la inmunocompatibilidad del producto celular. El empleo de varios de estos marcadores, fomentaría su uso con mayor seguridad, asi como también podría llegar a explicar, la respuesta inmune encontrada en dos de sus pacientes.

Respecto a la bioequivalencia de la caracterización fenotípica, los autores mencionan que los tres lotes de AlloCSC-01, liberaron niveles comparables de CCL2, HGF, VEGF.  De los datos entregados se desprende, que el HGF en el batch 1 tiene una secreción 7.8 veces mayor que el batch3. Publicaciones recientes han documentado el importante efecto de HGF en el sistema de angiogénesis, protección y regeneración tisular [10],[11]. Por otra parte la medición de marcadores de superficie o proteínas secretadas de los  productos celulares, no han demostrado ser buenos indicadores de la potencia del producto celular, a diferencia de los ensayos de angiogénesis, migración y otros experimentos funcionales, los cuales pudieran ser más efectivos.

Llama la atención en este estudio el haber elegido una randomización 2:1, en lugar de una 1:1, lo que hubiera homologado en proporciones semejantes a ambos grupos, sin embargo el análisis estadístico no admite reparos.

En resumen este trabajo hace un nuevo aporte a la terapia regenerativa con células alogénicas de origen cardiaco, que sin duda estimulará al desarrollo de nuevas investigaciones clínicas, con un mayor número de pacientes y cantidad de células a implantar, avaladas por rigurosos estudios inmunocompatibilidad, que permitan una mejor estandarización del producto celular, administraciones repetidas, seguras y eficaces, que contribuyan a una mejoría objetiva y perdurable de la función ventricular.

Bibliografía

[1]        Beltrami AP, et al. Adult cardiac stem cells are multipo- tent and support  myocardial regeneration. Cell 2003;114 (6): 763-76.

[2]        Al-Deccak R., et al. Allogenic benefit in stem cell therapy: cardiac repair and regeneration. Tissue Antigens. 2015;86:155-62.

[3]        Kapelios CJ, et al. Allogeneic cardiosphere-derived cells for myocardial regeneration: current progress and recent results. Future Cardiol. 2016;12:87–100

[4]        Tang XL, et al. Long-term outcome of administration of c-kit(POS) cardiac progenitor cells after acute myocardial infarction: transplanted cells do not become cardiomyocytes, but structural and functional improvement and proliferation of endogenous cells persist for at least one year. Circ Res. 2016;118:1091–1105.

[5]        Leri A, et al. Role of cardiac stem cells in cardiac pathophysiology: a paradigm shift in human myocardial biology. Circ Res 2011; 109 (8): 941-61.

[6]        Li TS, et al. Direct comparison of different stem cell types and subpopulations reveals superior paracrine potency and myocardial repair efficacy with cardiosphere-derived cells. J Am Coll Cardiol. 2012;59:942–953.)

[7]        Bolli R, et al. Cardiac stem cells in patients with ischaemic cardiomyopathy (SCIPIO): initial results of a randomised phase 1 trial. Lancet 2011; 378 (9806):1847-57.

[8]        Makkar RR, et al. Intracoronary cardiosphere-derived cells for heart regeneration after myocardial infarction (CADUCEUS): a prospective, randomised phase 1 trial. Lancet 2012; 379 (9819): 895-904.

[9]        David L. Simpson, et al. A strong regenerative ability of cardiac stem cells derived from neonatal hearts. Circulation 2012. 11;126(Suppl 1)

[10]      Yang ZJ, et al. Improvement of heart function in postinfarct heart failure swine models after hepatocyte growth factor gene transfer: comparison of low-, medium- and high-dose groups. Mol Biol Rep. 2010;37:2075–2081.

[11]      Bartolucci J. Safety and Efficacy of the Intravenous Infusion of Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells in Patients With Heart Failure (RIMECAR) Circ Res. 2017;121:1192-1204.

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