Efectividad comparada de tratamientos para Diabetes tipo 2

Efectividad comparada de tratamientos para Diabetes tipo 2

Durante años, el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) estuvo basado en insulina, metformina, sulfonilureas, y más recientemente tiazolidinodionas. En 2005 se aprobó el primer agonista del péptido similar al glucagón 1 (aGLP-1), y en 2006 el primer inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4). Canagliflozina, el primer inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa

Durante años, el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) estuvo basado en insulina, metformina, sulfonilureas, y más recientemente tiazolidinodionas. En 2005 se aprobó el primer agonista del péptido similar al glucagón 1 (aGLP-1), y en 2006 el primer inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4). Canagliflozina, el primer inhibidor del cotransportador de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2), llegó al mercado en 2013.

Por lo tanto, en poco más de una década, el panorama de los agentes antidiabéticos se ha hecho progresivamente más complejo, y múltiples asociaciones profesionales lo reflejaron en sus guías de práctica clínica.[i][ii][iii]

Desde la disposición de la FDA en 2008 estableciendo la obligatoriedad de efectuar estudios de seguridad cardiovascular previos a la aprobación de nuevos fármacos para esta enfermedad,[iv] ha surgido nueva evidencia de beneficios más allá del control glucémico, tanto para la protección cardiovascular como renal, con algunos aGLP-1 e iSGLT-2. Todo esto ha hecho aún más compleja la toma de decisiones terapéuticas. Además, hay muy pocos estudios que comparen cabeza a cabeza estos nuevos medicamentos entre sí. 

Una pregunta clave aún no respondida es si sigue siendo metformina el mejor tratamiento inicial, o si debería reemplazarse en ciertos casos por alguno de estos productos más nuevos como monoterapia inicial para prevenir mortalidad y enfermedad cardiovascular. También hay incertidumbre en cuanto a si los pacientes con DM2 y bajo riesgo cardiovascular se beneficiarían más agregando un iSGLT-2 o un aGLP-1 antes que otros antidiabéticos de menor costo. La respuesta a estas preguntas no sólo interesa a los médicos asistenciales sino también a las entidades financiadoras de salud, dadas las crecientes restricciones presupuestarias, exacerbadas por la pandemia del COVID-19. Y también es relevante para los propios pacientes, dado que estas dos clases terapéuticas acarrean un riesgo mucho menor de hipoglucemia, la cual dificultaba la adherencia a los medicamentos más antiguos, y aumentan la reducción de peso esperable al combinar dieta y ejercicio, un beneficio especialmente valorado.

Afortunadamente en no mucho tiempo dispondremos de los resultados de un estudio de efectividad comparada que arrojará luz sobre estos temas.[v] Se trata del ensayo GRADE (Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study), de etiqueta abierta, en el cual 5047 pacientes con medias de edad de 57 años, 4 años de evolución de su DM2, IMC de 34Kg/m2 y HbA1c de 7.5%, tratados con metformina 2000 mg/día, fueron randomizados a una sulfonilurea (glimepirida), un iDPP-4 (sitagliptina), un aGLP-1 (liraglutida) o insulina basal (glargina U100).[vi] Lamentablemente, sus resultados no estarán disponibles antes de fines de 2021.[vii]

Hasta no contar con dicho estudio especialmente diseñado, es posible recabar información provisional, útil para la toma de decisiones, recurriendo a comparaciones indirectas.

En los metaanálisis en red se utilizan estudios controlados aleatorizados (ECAs) que comparan un fármaco A contra uno B, y uno B contra otro C, para intentar comparar A con C, en cuanto a beneficios y riesgos.[viii]

Muy recientemente se publicó el estudio comparativo más grande de medicamentos para DM2 hasta la fecha. Analizó indirectamente 21 fármacos de 9 clases diferentes estudiados en 453 ensayos, totalizando más de 320.000 pacientes. La revisión sistemática y metaanálisis en red fue realizada por Apostolos Tsapas, y su grupo de la Universidad Aristóteles de Salónica, Grecia, y publicado el 30 de junio en Annals of Internal Medicine.[ix]  

El estudio fue financiado por la European Foundation for the Study of Diabetes PAtient-Centred Treatment to support a holistic approach toward type 2 diabetes (PACT), con una beca del laboratorio AstraZeneca. 

Los investigadores identificaron ECAs de medicamentos antidiabéticos, que duraran al menos 24 semanas y reportaran resultados acerca de glucemia, complicaciones vasculares y mortalidad.

Analizaron la efectividad de los fármacos en cuatro categorías de pacientes: aquellos sin tratamiento farmacológico previo (naïve), los que ya recibían metformina, y según si tenían riesgo bajo o alto de enfermedad cardiovascular (ECV).

Resultados:

En pacientes naïve, todos los medicamentos fueron igual de eficaces que la metformina en la reducción de HbA1c, excepto los iDPP-4, que resultaron inferiores. En los de bajo riesgo cardiovascular, no hubo diferencias en mortalidad ni en eventos vasculares entre los distintos grupos terapéuticos.

No identificaron ningún ensayo que reclutara exclusivamente pacientes naïve con alto riesgo cardiovascular.

En pacientes tratados con metformina, con respecto a reducción de HbA1c, semaglutida subcutáneo, liraglutida, dulaglutida e insulina basal, en ese orden, fueron los agentes más eficaces, mientras que las sulfonilureas y los regímenes de insulinas basal–bolo y premezclas aumentaron la chance de hipoglucemia severa. Si tenían bajo riesgo cardiovascular, no hubo diferencias con el placebo respecto a desenlaces vasculares.

En los de alto riesgo cardiovascular con metformina previa, el agregado de semaglutida oral, empagliflozina o liraglutida, en ese orden, redujeron la mortalidad cardiovascular y global, mientras que exenatida de liberación prolongada y dapagliflozina redujeron en menor medida la mortalidad global, aunque no así la cardiovascular.

Las probabilidades de sufrir un accidente cerebrovascular fueron menores con semaglutida subcutánea y dulaglutida.

Todos los iSGLT-2 redujeron la hospitalización por insuficiencia cardíaca y la progresión a enfermedad renal terminal. Pioglitazona, por otra parte, aumentó el riesgo de internación por insuficiencia cardíaca. Con semaglutida subcutánea se observó un aumento en retinopatía diabética.

Respecto al riesgo de amputación, fue mayor con canagliflozina, y menor con liraglutida.

Limitaciones:

Como suele ocurrir en estudios de estas características, heterogeneidad e inconsistencias en las definiciones y en el riesgo basal entre los distintos ECAs metaanalizados redujeron la confianza en las estimaciones, impidiendo la comparación cabeza a cabeza de fármacos en pacientes naïve de metformina. También fue bajo el nivel de confianza en la estimación de efecto sobre mortalidad y eventos vasculares en pacientes de bajo riesgo cardiovascular.

Por otra parte, las posibles diferencias en la función renal basal pueden haber confundido los hallazgos referidos a enfermedad renal terminal. En el caso de los pacientes tratados previamente con metformina, el resto de la medicación concomitante también podía diferir en los ensayos individuales, agregando un factor de confusión a la hora de evaluar los resultados. Por último, en los estudios de seguridad cardiovascular con diseño treat-to-target, en los que se buscaba lograr un mismo nivel de HbA1c en ambos grupos de tratamiento, las diferencias en efectividad respecto al control metabólico podrían haberse visto disimuladas.

Comentario editorial:

En un editorial adjunto, Christine Lee y William Cefalu, del Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales (NIDDK), afirman que las últimas guías reconocen la necesidad de considerar las diferencias que existen en las diferentes poblaciones de pacientes (como la duración de la diabetes, el riesgo de ECV, los efectos adversos de los medicamentos, las comorbilidades y el riesgo de presentar hipoglucemias) para colocar a los pacientes en el centro de la decisión e individualizar los tratamientos.[x]

Por otro lado, recuerdan que los ensayos de resultados cardiovasculares con iSGLT-2 y aGLP-1 muestran “beneficios más allá del control glucémico, tanto para la cardioprotección como para la renoprotección”, aunque escasean los estudios comparativos entre estos medicamentos más nuevos. En ese sentido, el metaanálisis que se comenta ayudaría a zanjar esta “brecha de conocimiento”.

Ponen de relieve la calidad metodológica del estudio que siguió las directivas PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses)[xi] para metaanálisis en red, así como el gran número de estudios individuales incluidos, y el haber estratificado no sólo por tratamiento inicial sino por riesgo cardiovascular.

Destacan entre sus hallazgos de confianza moderada a alta, que para los pacientes con DM2 que estaban recibiendo metformina y tenían un alto riesgo de ECV, ciertos aGLP-1 e iSGLT-2 disminuyeron significativamente los riesgos de mortalidad por todas las causas y mortalidad cardiovascular.

Nuestra opinión:

A la hora de “bajar a tierra” toda esta información, ¿cuáles serían los principales conceptos por retener?

Desde el punto de vista práctico, no parece que tenga sentido, a la luz de estos resultados, discutir la vigencia de metformina como primera línea de tratamiento en pacientes naïve y de bajo riesgo cardiovascular, siempre que no manifiesten efectos adversos gastrointestinales ni tengan alguna contraindicación.

Por otra parte, asumiendo que el paciente ya está tratado (o no toleró) metformina, la segunda droga a elegir debe surgir de una cuidadosa evaluación “poniendo al paciente en el centro.” Habrá que considerar sus características y preferencias personales, factores de riesgo, comorbilidades, estilo de vida, trabajo, y eventuales limitaciones impuestas por el sistema de salud al que pertenezca, dadas las diferencias en los costos.

Podríamos al llegar a este punto plantearnos dos posibles escenarios:

-qué hacer con un paciente de pocos años de evolución de su DM2, que ya no está logrando un control óptimo con metformina, y cuya carga de enfermedad y riesgo cardiovascular es de bajo a moderado.

-cómo proceder ante un enfermo de más años de evolución de su DM2, con múltiples comorbilidades y riesgo cardiovascular alto, o con ECV ya establecida.

En el primer caso, el estudio de Tsapas no permite en general recomendar un grupo terapéutico sobre otro (aunque encontró una menor eficacia comparativa de los iDPP-4), y deberemos esperar a la publicación del ensayo GRADE, previamente comentado, para encontrar posibles respuestas.

En el caso de pacientes ya tratados con metformina y de alto riesgo cardiovascular, si valoramos como nuestro principal objetivo terapéutico la reducción en la mortalidad general y cardiovascular, deberíamos considerar el uso de semaglutida, empagliflozina o liraglutida. Parece haber menos riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular con semaglutida y dulaglutida, mientras que los iSGLT-2 redujeron la hospitalización por insuficiencia cardíaca y la progresión a enfermedad renal terminal. La pioglitazona, por otra parte, aumentó el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca.

El diseño de este metaanálisis no permite sacar conclusiones a favor o en contra de las recientes y radicales recomendaciones conjuntas de la European Society of Cardiology y la European Association for the Study of Diabetes[xii] respecto a usar un iSGLT-2 (empagliflozina, canagliflozina o dapagliflozina) o un aGLP-1 (liraglutida, semaglutida o dulaglutida) en pacientes con ECV aterosclerótica establecida o de alto riesgo cardiovascular antes de iniciar metformina, sin tener en cuenta si el valor de HbA1c está o no por encima del objetivo.

Analizando la eficacia en alcanzar un control metabólico óptimo, en los que recibían ya metformina, si bien en teoría la insulina es considerada el agente de máxima eficacia hipoglucemiante, llama la atención que aquí se ha visto desplazada por los aGLP-1. En efecto, respecto al descenso de HbA1c, la insulina basal quedó por detrás de semaglutida, liraglutida y dulaglutida, mientras que las sulfonilureas (SU) y los regímenes de insulinas basal–bolo y premezclas esperablemente aumentaron el riesgo de hipoglucemia severa.

Creemos, sin embargo, que esto último no debería llevar a la conclusión apresurada de que se debe abandonar el uso de insulinas premezclas, basal-bolo o SU en pacientes con DM2, particularmente en Latinoamérica donde las restricciones presupuestarias se hacen notar. En nuestro medio las SU suelen estar disponibles con mayor accesibilidad que los fármacos más recientes, y su costo es mucho menor. Recordemos, por otra parte, que el potencial de causar hipoglucemias de las sulfonilureas sigue este orden: clorpropamida > glibenclamida (glyburide) > glimepirida > gliclazida MR.[xiii]14 Entonces, si el peso del paciente y su riesgo de hipoglucemia no son particularmente problemáticos, una SU moderna podría ser una buena opción como segundo fármaco luego de metformina siempre que el riesgo cardiovascular sea moderado o bajo, como concluyó un reciente consenso de expertos europeos.[xiv] Al respecto vale destacar la saludable decisión del Ministerio de Salud argentino de retirar de la canasta de medicamentos gratuitos disponibles para el tratamiento de DM2 a la glibenclamida, incorporando en su lugar gliclazida MR.[xv]

Autores:

Dr. Alejandro Chertkoff.

Médico especialista en Nutrición y Diabetes, Argentina.

Dr. Fabio Zambon.

Médico esp


[i] Buse JB, Wexler DJ, Tsapas A, et al. 2019 update to: management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association

for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020;43:487-493. [PMID: 31857443] doi:10.2337/dci19-0066

[ii] American Diabetes Association. 9. Pharmacologic approaches to glycemic treatment: Standards of Medical Care in Diabetes—2020. Diabetes Care. 2020;43:S98-S110. [PMID: 31862752] doi:10.2337

/dc20-S009

[iii] Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. Eur

Heart J. 2020;41:255-323. [PMID: 31497854] doi:10.1093/eurheartj/ehz486

[iv]  https://www.federalregister.gov/documents/2008/05/22/E8-11449/endocrinologic-and-metabolic-drugs-advisory-committee-notice-of-meeting

[v] Nathan DM, Buse JB, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Staten M, Wexler D, Lachin JM, the GRADE Study Research Group. Rationale and design of the glycemia reduction approaches in diabetes: a comparative effectiveness study (GRADE). Diabetes Care, 2013;36(8):2254-2261.

[vi] Wexler DJ, Krause-Steinrauf H, Crandall JP, Florez HJ, Hox SH, Kuhn A, Sood A, Underkofler C, Aroda VR, the GRADE Research Group. Baseline Characteristics of Randomized Participants in the Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness Study (GRADE). Diabetes Care, 2019;11(43):2098-2107.

[vii] https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01794143

[viii] Riley RD, Jackson D, Salanti G, et al. Multivariate and network meta-analysis of multiple outcomes and multiple treatments: rationale, concepts, and examples. BMJ. 2017;358: j3932. doi:10.1136/bmj.j3932

[ix] Tsapas A, Avgerinos I, Karagiannis T, et al. Comparative effectiveness of glucose-lowering drugs for type 2 diabetes. A systematic review and network meta-analysis. Ann Intern Med. 30 June 2020. doi:10.7326/M20-0864

[x] Lee C, Cefalu w. The Right Diabetes Medication for the Right Patient for the Right Outcome: Can a Network Meta-analysis Help Us Decide? Ann Intern Med 2020 Jun 30. doi: 10.7326/M20-4266

[xi] Hutton B, Salanti G, Caldwell DM, et al. The PRISMA Extension Statement for Reporting of Systematic Reviews Incorporating Network Meta-analyses of Health Care Interventions: checklist and explanations. Ann Intern Med. 2015;162:777-84. doi:10.7326/M14-2385

[xii] 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD. European Heart Journal (2019) 00, 1-69. doi:10.1093/eurheartj/ehz486

[xiii] Schernthaner GGrimaldi A, Di Mario U, et al. GUIDE study: double-blind comparison of once-daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest. 2004 Aug;34(8):535-42. doi: 10.1111/j.1365-2362.2004.01381.x

[xiv] Consoli A, Jermendy G, Mathieu C, et al. Positioning sulphonylureas in a modern treatment algorithm for patients with type 2 diabetes: Expert opinion from a European consensus panel. Diabetes Obes Metab. 2020;1–9. DOI: 10.1111/dom.14102

[xv] https://www.argentina.gob.ar/normativa/nacional/resoluci%C3%B3n-423-2018-316347/texto

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