Más de una lección

Cuando la enfermedad COVID-19 se abrió paso por el mundo entero hizo temblar muchas de las estructuras mundiales: la economía, la organización de la vida diaria, los procesos hospitalarios y también la investigación clínica.

Al poco tiempo de la evolución de la pandemia comenzaron a aparecer decenas, cientos de estudios pequeños; cohortes observacionales o ensayos retrospectivos de una multitud de potenciales tratamientos: Hidroxicloroquina, dexametasona, ivermectina, plasma de convalecientes, inhibidores de IL-6, JAK-2, etc. En su mayoría informaban resultados positivos.

Llamaba la atención la falta de estudios controlados randomizados que arrojaran evidencia firme sobre la utilidad de alguno de estos fármacos o procedimientos, algunos costosos y todos potencialmente tóxicos.

En ese contexto, aparece publicado el 17 de julio el estudio  RECOVERY  en la revista New England Journal of Medicine. Los resultados de este ensayo ya los conocíamos porque aparecieron publicados en MedRxIV, un servidor de distribución gratuito de trabajos no publicados y aún NO revisados por pares.

El estudio fue llevado adelante en 176 Hospitales del Sistema de Salud del Reino Unido, coordinado por la Universidad de Oxford. Este estudio es parte de un ambicioso proyecto para determinar la eficacia de varios fármacos que he nombrado: hidroxicloroquina (ya suspendido por falta de eficacia), lopinavir-ritonavir (ya suspendido también), azitromicina, tocilizumab y plasma de convalecientes (estos tres aún en proceso).

Incluyó pacientes hospitalizados con diagnóstico positivo de SARS-Cov2 por reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Al principio, tenía como limitante la edad, tomando pacientes mayores de 18 años, pero luego, dicho criterio fue anulado. Fueron incorporadas pacientes embarazadas y pacientes en lactancia.

De los 11.303 pacientes elegibles sólo fueron descartados 15% por considerarlos “no elegibles para la administración de dexametasona”. El grupo control fue asignado a recibir tratamiento estándar y el grupo tratamiento (no ciego) asignado a 6 mg de dexametasona por 10 días o hasta el alta hospitalaria. La relación de randomización fue 2:1.

Se evaluó la mortalidad a 28 días, encontrando una disminución global de la mortalidad 22.9 % vs 25.7 % RR 0.83 (IC 0.75-0.93). Debido a que la randomización no fue estratificada, se observó un disbalance entre los grupos, encontrando una diferencia entre grupo control y tratamiento de 1.1 años. Debido a que la edad es el principal factor de riesgo de mortalidad, este disbalance fue ajustado e incluido en el análisis del estudio en una versión posterior.

El efecto beneficioso en la mortalidad se observó en los pacientes más graves: los pacientes con Ventilación mecánica 29.3% vs 41.1% RR 0.64 IC (0.51-0.81) y los pacientes con uso de oxígeno 23.3% vs 26.2% RR 0.82 IC (0.72-0.94). Dicho beneficio no se vio en pacientes sin hipoxemia.

Cuando se realizó un análisis de sensibilidad, observando la mortalidad no ajustada por edad, se encontraron resultados similares. La reducción absoluta de mortalidad de los pacientes que usaron oxígeno fue de 4.2% NNT 23 y de 12.3 % en pacientes en ventilación mecánica NNT 8.13.

Los pacientes que obtuvieron beneficio de la intervención fueron los que tenían duración de síntomas de más de 7 días 17.9% vs 24.1% RR 0.69 IC (0.59-0.8).

No se reportan efectos adversos. Si bien esto constituye una limitación del estudio; es cierto que dexametasona es un “viejo conocido”, utilizado en dosis equivalentes a 37.5 mg de prednisona.

El estudio RECOVERY deja varias enseñanzas.

La primera es la evidencia en un estudio más robusto del beneficio de uno de los fármacos que estábamos utilizando. Existen aspectos metodológicos mejorables tales como que sea ciego o que tenga reporte de efectos adversos. Pero tiene muchos aspectos positivos: incluyó un extenso grupo de pacientes (sólo el 15% de los pacientes internados en el Reino Unido), utilizó criterios de ingreso abarcativos, tuvo un diseño multicéntrico, se uso un medicamento barato y ampliamente difundido con efectos adversos conocidos y previsibles.

La segunda enseñanza es que nos ha informado también sobre resultados negativos. Durante la pandemia, una sensación difícil a la que nos hemos enfrentado es la de utilizar un extenso arsenal de tratamientos con incertidumbre en la eficacia y en la toxicidad potencial. En cuidados críticos no es la primera vez que nos enfrentamos con entidades que no tienen tratamiento específico. Sin ir más lejos, el distress respiratorio del adulto no tiene tratamiento específico; sin embargo, ha disminuido su mortalidad en forma progresiva, ayudado por desarrollo de procesos de cuidado más eficientes y guiados por nuestra mejora en el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad. Esto mismo se ha visto, también en síndrome pulmonar por Hantavirus o en el Dengue grave. Por ello, mostrar que tratamientos no son útiles es casi tan importante como los resultados positivos.

En tercer lugar y, no por ello menos importante, es que nos ha mostrado que los estudios randomizados se pueden efectuar durante la pandemia. La falta de evidencias de calidad para el uso de tratamientos en COVID-19 ha sido un déficit alarmante. Sin embargo, las recomendaciones se han difundido a gran velocidad por revistas con revisión de pares, seminarios, webinars, y por otros canales tales, como bases de datos de preprints, (sin revisión de pares) e incluso redes sociales. Hubo varias recomendaciones de uso del marco MEURI de la OMS. Dicho marco habilita al uso de tratamientos con eficacia y/o seguridad no probadas fuera de estudios clínicos en ocasión de catástrofes sanitarias. Sin embargo, el marco MEURI hace referencia a su uso en el caso de que exista la imposibilidad de la realización de estudios clínicos a la brevedad.

 RECOVERY comenzó a reclutar pacientes el 19 de marzo de 2020 y fue publicado el 17 de julio, prácticamente 4 meses después; demostrando que, con liderazgo adecuado, una organización eficaz y un sistema de salud comprometido con la necesidad de respuestas se pueden hacer ensayos clínicos aún, en estas circunstancias.

Quizás debamos buscar estrategias innovadoras de cooperación y asociación para realizar estudios de calidad, garantizando la seguridad de los pacientes en tiempos récord. La magnitud del desafío necesita que estemos a la altura.

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