Estatinas, enfermedad cardiovascular y COVID19

Estatinas, enfermedad cardiovascular y COVID19

Las estatinas son uno de los fármacos más utilizados en el mundo y tienen un rol fundamental en el tratamiento de los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. Las evidencias del papel de las mismas en pacientes con COVID19 son escasas. Es importante conocer como interactúan lípidos, estatinas e infecciones virales para decidir continuar, iniciar o

Las estatinas son uno de los fármacos más utilizados en el mundo y tienen un rol fundamental en el tratamiento de los pacientes con enfermedad cardiovascular establecida. Las evidencias del papel de las mismas en pacientes con COVID19 son escasas. Es importante conocer como interactúan lípidos, estatinas e infecciones virales para decidir continuar, iniciar o suspender el tratamiento en un paciente con COVID19.

La enfermedad cardiovascular está asociada a mayor riesgo de mortalidad por COVID19. Algunos de los mecanismos postulados en este incremento del riesgo son: el daño miocárdico directo mediado por receptores ACE2, la excesiva respuesta inflamatoria, la hipoxia, la presencia de daño microvascular y la microtrombosis. La tasa de mortalidad global por COVID19 (2.3-4%) aumenta a 10-15% en los pacientes con enfermedad cardiovascular previa. A su vez, muchas drogas involucradas en el tratamiento (algunas aprobadas y otras en investigación) pueden provocar alteraciones cardiovasculares. Asimismo, la postergación en la atención de las enfermedades crónicas podría resultar en una sobrecarga del sistema de salud a mediano plazo.

Lipoproteínas séricas e infecciones virales:
Las lipoproteínas tienen un rol relevante en el sistema inmunitario durante las infecciones y sufren variaciones durante las reacciones inflamatorias.
El HDL podría disminuir la expresión de citoquinas pro inflamatorias como TNF-α, IL-1β e IL-6 en monocitos y macrófagos, así como también niveles elevados de HDL se relacionan con múltiples mecanismos protectores durante cuadros de sepsis. En este sentido, la apoA es considerada como un factor antivírico en las infecciones del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
El rol del LDL en infecciones virales no esta bien establecido. Se ha observado que algunos virus requieren un receptor funcional de lipoproteínas de baja densidad (LDL-R) para la entrada a la célula huésped. Asimismo, podría existir una relación entre el virus, la membrana y el LDL el cual funcionaria como facilitador de la entrada del virus a la célula.
En relación con el SARS-CoV2 se observó que el colesterol de la membrana de la célula huésped es necesario para la etapa inicial de la replicación del virus, promoviendo su entrada a las células. En el único estudio que mostró datos del perfil lipídico comparado con controles sanos, los pacientes con COVID19 presentaron una disminución drástica del colesterol total (media de 66mg/dl), del LDL (media 32mg/dl) y HDL (media 21 mg/dl), con un incremento en la relación monocitos/HDL similar a lo que ocurre en las infecciones por el VIH, sin embargo, no está claro si estos cambios están relacionados con la fusión del virus con las células huésped y su internalización, o si el bajo nivel lipoproteínas podría predisponer a infecciones por SARS-CoV2.

Estatinas e infecciones:
Las estatinas son el grupo terapéutico más usado en el tratamiento de las hipercolesterolemias y han demostrado reducir el riesgo de eventos y mortalidad en los pacientes con enfermedad cardiovascular previa.
Existen estudios controvertidos del rol de éstas en infecciones virales y bacterianas. Sus mecanismos pleiotrópicos y antinflamatorios podrían jugar un rol protector en infecciones bacterianas y en neumonías por influenza. Asimismo, podrían ser beneficiosas en el tratamiento de pacientes con afecciones graves asociadas con desregulación de las citoquinas. En este sentido, se observó un potencial beneficio en infecciones por coronavirus tanto en MERS como COVID19. Se postulan como mecanismos que las estatinas mantienen el nivel normal de expresión del gen MyD88 (sobre expresado en infecciones severas por SARS-CoV2) y disminuyen la activación del NF-κB.
Otra hipótesis plantea que el tratamiento con estatinas podría resultar en una producción muy baja de colesterol endógeno, con un consecuente incremento de los receptores de LDL, una mayor incorporación de colesterol a la membrana y un mayor número de balsas lipídicas. Las balsas lipídicas son zonas de baja densidad y alto contenido en lípidos en donde se localizan los receptores ACE2IX.
Los hipotéticos beneficios de las estatinas han impulsado su uso en ensayos clínicos aleatorizados en pacientes con infecciones respiratorias agudas. En este sentido, no se halló beneficios en pacientes con neumonías asociadas a respirador ni en sepsis asociada a cuadros respiratorios agudos.
En una guía recientemente publicada por el Massachusetts General Hospital se propone mantener el uso de estos hipolipemiantes en infecciones por SARS-CoV2 e iniciar tratamiento en pacientes con enfermedad cardiovascular previa.

Estatinas y síndrome de distres respiratorio del adulto (SDRA):
El SDRA es una de las manifestaciones de las infecciones por SARS-CoV2. Las estatinas podrían ser beneficiosas en los pacientes con SDRA mediante sus efectos pleiotrópicos. En este sentido han sido evaluadas en diferentes estudios, sin demostrar beneficios clínicos.

Seguridad del uso de estatinas:
Las estatinas son una de las drogas más utilizadas en todo el mundo y tienen un amplio margen de seguridad. La elevación de las enzimas hepáticas es uno de sus eventos adversos, aunque solamente 0.001% de los pacientes presentan hepatoxicidad severa. En las infecciones por SARS-Cov2 se han reportado elevación de enzimas hepáticas en 15-53% de los casos. Hay reportado un solo caso de daño hepático severo el cual no parece estar relacionado con el uso de estatinas. El protocolo del Massachusetts Genral Hospital propone un monitoreo de enzimas hepáticas diariamente mientras se administra terapia con estatinas, y discontinur su tratamiento si dichas enzimas exceden 5 veces el límite superior normal, o bien la fosfatasa alcalina y bilirrubina total aumentan 3 veces sobre el límite superior normal. La terapia de estatinas se debe interrumpir hasta que las enzimas hepáticas regresen por debajo de estos valores.
Hay extensa evidencia de la seguridad de estos hipolipemiantes, aunque la seguridad de su administración en pacientes con COVID19 no se ha establecido aún.

Interacciones farmacológicas de las estatinas con drogas para el tratamiento de COVID19:
Las estatinas son metabolizadas por isoenzimas del CYP450, con excepción de la pravastatina que es metabolizada en el citosol celular. Atorvastatina, lovastatina y simvastatina sufren metabolismo de primer paso por la CYP3A4.
El Lopinavir/Ritnoavir y el Atazonavir son fármacos, inhibidores de la proteasa, que se utilizan en el tratamiento del VIH y están en fase de investigación en casos de COVID19. Los inhibidores de la proteasa son también inhibidores de la CYP3A4 y sustrato de OATP1B1 y OATP1B3 (transportadores de membrana que permiten la entrada de las estatinas al hepatocito). El uso concomitante de estas drogas con estatinas disminuye su efecto y aumenta el riesgo de rabdomiólisis y hepatoxicidad por un aumento de las concentraciones plasmáticas de las mismas. La Lovastatina y Simvastatina están contraindicadas en asociación con cualquiera de estas drogas con lo cual deben suspenderse inmediatamente. Durante el tratamiento con Atazonavir no esta recomendado el uso de atorvastatina, en caso de utilizarla, no superar los 10 mg/día bajo monitoreo estricto. Asimismo, la dosis máxima recomendada de rosuvastatina es de 10 mg/día. En pacientes tratados con Lopinavir/Ritonavir, la dosis máxima recomendada de atorvastatina es de 20 mg/día y de rosuvastatina 10 mg/día. Como alternativa en caso de Lopinavir/Ritonavir se podría utilizar Pravastatina o Pitavastatina con estricto monitoreo y valorando el riesgo/beneficio en cada caso clínico en particular.

Conclusiones:
Las estatinas han demostrado reducir eventos y mortalidad en los pacientes con enfermedad cardiovascular. Con las evidencias actuales, la recomendación es continuar la terapia con estatinas en los pacientes con COVID19 y enfermedad cardiovascular establecida.
Es importante el monitoreo de las enzimas hepáticas en los pacientes internados por COVID19.
Asimismo, en los casos de utilización de inhibidores de la proteasa, valorar el tipo de estatinas (simvastatina y lovastatina están contraindicadas y deben suspenderse), el riesgo del paciente y la condiciones clínica para decidir continuar, disminuir la dosis o suspender el tratamiento.

Autor: Dr. Ezequiel Forte en representación del grupo de trabajo SIAC para el COVID-19


 

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