La humanidad esta viviendo, desde hace muy poco tiempo, una situación de conmoción cuyo último antecedente comparativo ocurrió hace más de una centuria. Por lo tanto, ningún ser viviente tiene experiencia personal de algo semejante; aunque algunos visionarios habían predicho este escenario con mucha precisión, advirtiendo que el verdadero enemigo de la humanidad no eran las guerras sino las pandemias por virus nuevos y devastadores.

Por eso, es conveniente analizar los sucesos que atañen a la investigación biomédica en un orden cronológico.

En febrero 13 de 2020; Collins y Peto, epidemiólogos conocidos por sus grandes aportes a la terapeutica cardiovascular, publicaron una editorial premonitoria de lo que vendría(1).

En ella, estos autores cuestionaban el valor de los estudios observacionales de grandes bases de datos refiriéndolos como el “Mito de la  Evidencia del Mundo Real”. La razón del cuestionamiento fue que, a pesar de complejos ajustes estadísticos, mantenían un sesgo importante, ya que es imposible controlar todos los confundidores pudiéndose llegar a conclusiones falsas. Los autores rescatan los ensayos clínicos controlados como la única forma de acceder a una evidencia no sesgada, aunque de menor validez externa, precisamente por su rigurosidad. Lo más interesante es que  ellos explican que la dificultad de realizar este tipo de ensayos en gran medida es debida un exceso de burocratización, a causa de regulaciones no originadas en la ciencia .

En los momentos que estas consideraciones salían a la luz, se hallaba en plena irrupción uno de los fenómenos más extraordinarios vividos por la humanidad en los ultimos cien años: la Pandemia por virus SARS-CoV-2 ( “Coronavirus”) , enfermedad respitatoria aguda grave designada con el nombre de COVID-19 .

El brote fue reportado en diciembre de 2019 en la ciudad de Wuham (China)  y  a partir de allí se difundió a tal velocidad que el 11 de marzo fue declarada Pandemia por la Organización  Mundial de la Salud (OMS). Durante los siguientes  meses se diseminó al resto del mundo, ocasionando hasta la fecha millones de contagios y cientos de miles de muertes.

La primera línea de defensa para combatir el atque de la enfermedad fue la combinación de «Contención y  Mitigación» (aislamiento social, higiene, protección de contacto y gota ) con el objetivo de “aplanar la curva”, es decir, reducir la pendiente de la fase exponencial seguido de descenso de contagios.

Casi al mismo tiempo fue conocido el proceso fisiopatogénico de la infección. El mismo consistía en una fase inicial de respuesta viral, seguida de una de respuesta inmune y finalmente una fase hiperinflamatoria.

Los primeros tratamientos fueron empíricamente dirigidos a esos procesos en base a la aplicación inferencial de conocimientos previos.

Así, fueron empleados diferentes fármacos antiinflamatorios ( esteroides o no ) , antivirales y macrólidos, además de otros procedimientos no farmacológicos con respuestas clínicas inciertas.

Bill Gates  definió este brote como “ Pandemia de la  Centuria” (2); ya que cumplía con cuatro postulados definitorios: 1. puede matar adultos jovenes , 2. alta tasa de fatalidad 3. transmisión muy eficiente , 4. puede ser contagiada por asintomáticos.

Desde la Ciencia Médica, este momento de gran incertidumbre fue descripto por Anthony Fauci como “Navegación sin Cartografia”(3), es decir, con rumbo desconocido. La frase “ Nunca fue mayor la brecha entre lo que sabemos y lo que necesitamos saber”,  describe la inermidad de la ciencia ante el fenómeno, que  tuvo una diferencia con la última pandemia de 1918: la  inusitada velocidad en su desarrollo.

La interfase entre la vida salvaje y la humana a través de la cual enfermedades zoonóticas saltan para crear plagas, está profundamente modelada por las incursiones tecno-humanas en los ecosistemas habitados por esos patógenos y sus huéspedes, reflexionó Clark Miller en mayo.

Con la fase de contención y mitigación instalada, Fineberg  propuso varios pasos para “aplastar la curva en diez semanas” (4): entre ellos , un comando unificado, practicar millones de tests, provisión de protección al personal de salud y un llamado urgente a la investigación. Pero,  la propuesta sobre este punto fue el comienzo del caos: “Aprender mientras se actúa , investigación en tiempo real“ ( learning while doing»).  Es decir, uso de datos a medida que se registran y accionar directamente….

Podríamos decir que abril se difundió un objetivo general urgente y mandatorio a investigar, con aporte de fondos dedicados, para producir datos y tomar conductas en base a ellos (5) . A fin de abril, en Lancet se publicó un “Tablero en tiempo real”  (6) mostrando los ensayos clinicos en curso, evaluando eficacia y seguridad de  tratamientos. Por esa fecha unos quinientos protocolos estaban publicados enTrials.gov). Se comparaban diferentes estrategias (desde fármacos a oraciones en cadena), pero casi todas ellas eran diseños «cabeza a cabeza» o contra tratamiento standard. Llamó la atención la ausencia de estudios controlados con placebo y la relajación de la rigurosidad en los diseños.

Poco después de esta explosión inicial aparecieron voces de alarma en diferentes publicaciones cientificas:  «La Ciencia en Pandemia está fuera de control» (7); advirtiendo sobre un legado tóxico de investigación de calidad pobre, exceso de difusión en los medios, laxitud de control regulatorio y sesgo por intencionalidad.

La urgencia por investigar y llenar la brecha en el conocimiento en tiempos de crisis llevó a muchas publicaciones con llamativos defectos metodológicos, falta de consistencia en los datos y aún de dudoso origen. Los resultados así originados calaron profundamente  en muchos profesionales de la salud ( quizás demasiado crédulos o con poco conocimiento metodológico) y también en pacientes desesperados, alimentados por sensacionalismo mediático.

Desde la pandemia de la «fiebre española se sabe que investigar durante estas crisis es verdaderamente una pesadilla ( Rupert Blue , 1918). Existe el deseo de probar con diferentes curas o tratamientos, a veces inefectivos o aún dañinos, los medios se inundan con curas milagrosas y malos estudios de reportan sin críticas adecuadas.

Como todo, el problema tiende un retorno a las fuentes; diferentes autores enfatizaron el concepto con el cual comenzó esta editorial: sin un estudio randomizado controlado con placebo no hay forma de saber si una droga particular funciona mejor que la ausencia de la misma. La ausencia de una apropiada rama de control ha llevado históricamente a falsas conclusiones. » El ímpetu de ofrecer tratamientos no basados en estudios bien diseñados erosiona la ciencia de alta calidad y nos condena a errores de la antiguedad»

Por el mes de abril la base de Trials.gov mostraba mas de cientocincuenta estudios con hidroxicloroquina o cloroquinas asociado o no a macrólidos. Sin embargo, se habían iniciado  ensayos bien diseñados destinados a reponder incontrastablemente la pregunta sobre su eficacia y seguridad sobre COVID 19 y auspiciados por la OMS

El 22 de Mayo Mandeep Mehra y Sapan Desai publicaron en Lancet (8) un analisis retrospectivo de base de datos de 671 hospitales en cinco continentes con 14.888 pacientes tratados con esas drogas o combinación de ellas comparados con un grupo contro de 81.144 pacientes infectados por coronavirus. El estudio no solo no pudo demostrar beneficio sino que se observó aumento de la mortalidad y de arritmias letales.

A consecuencia de estos datos, los mencionados estudios randomizados en curso fueron suspendidos por la OMS (considerando que lo publicado era suficiente evidencia).

El mundo cientifico no tardó en cuestionar el este estudio porque no habia acceso al set de datos lo cual amenazaba la integridad y la seguridad de los hallazgos (9). Muchos investigadores cuestionaron severamente la legitimidad del estudio y se observó una posible desviación ética por conflictos de interés. El 4 de Junio el estudio fue retirado de la publicación (retracted). Pero este no fue el único, muchos otros estudios fueron retirados y esto es un fenomeno inédito en la literatura médica. También proliferaron los «preprints» (aumentaron 400%), es decir datos publicados sin haber sido sometidos a la aprobación de pares.

El analisis hecho por B.N Rome (10) arrojó importante luz en lo que toca a la evaluación de drogas en tiempo de pandemia. La necesidad de desarrollar, testear y distribuir drogas en pandemia constituye un desafío y a la vez una oportunidad. A veces la presión mediática y política es intensa y obliga a autorizaciones de emergencia que luego deben retractarse.

La promoción de drogas sin evidencia randomizada va en contra de la medicina basada en la evidencia y, lo que es peor, lesiona la credibilidad pública en los organismos de control.

Estos autores preconizan actuar lo más eficientemente posible pero manteniendo los standares. Las drogas que se aplicaron masivamente sin bases sólidas y que pueden producir daño quitan sustento ético al «derecho de probar» (right to try).

Es entendible la tentación de usar terapias no probadas pero tener ciertos datos es a veces peor que no tener nada. Paul P. Glasziou, en su editorial publicada en BMJ, analiza la gran cantidad de desperdicio de la información.(11)

La investigación a gran velocidad «bajo stress», ha provocado un caos inicial, del cual, sin embargo, pueden detectarse hechos positivos (acceso abierto a datos, mayor colaboración entre grupos, regulación mas expeditiva y más rápidas resoluciones eticas). Pero, también, el cumulo de consecuencias negativas es alto: el 85% es información desechable por preguntas de investigación pobres, diseños inadecuados,    y duplicacion de información.

Sobre el terreno ya planteado hasta ahora, que es la necesidad de optimizar un equilibrio entre la necesidad de «aprender haciendo»( learning while doing ) y la necesidad de datos rigurosos en Pandemia. Se ha definido esta tensión bipolar como: » Explotación vs Exploración » ( exploiding vs exploring ) (12) . Lo primero es actuar con el conocimiento, hábito o creencia a pesar de la incertidumbre: «hacer algo « ( just do it ) ; el segundo es actuar pero para generar nuevo conocimiento : «aprender algo» . La combinación balanceada de esto sería aprender mientras se hace. Pero esto es más un enunciado o deseo que una realidad factible.  La práctica clinica («explotando») y la investigación clinica («explorando») se suelen dar en contextos distintos ( instituciones, procedimientos, regulaciones, fondos) que hacen difícil su compatibilización.

Es muy importante para la comunidad médica estar mínimamente preparada para una lectura crítica de información para evitar caer en errores y pérdida de tiempo. Se debe recordar cuando se analizan datos que hay una relación de interjuego en el tamaño del efecto, el poder estadístico ( probabilidad de que el efecto sea significativo ) que requieren un tamaño muestral suficiente dentro del nivel de significación elegido. Al mirar datos siempre se debe recordar que es mejor buscar «desenlaces duros» (muerte, ventilación, etc) y que el estudio sea randomizado, especialmente contra placebo. Se debería ser mas escéptico frente a diseños demasiado flexibles, definiciones laxas, análisis de subgrupos o «per-protocol». También se debe ser muy crítico en desenlaces compuestos, numeros pequeños o series de casos o «clusters» .

Hay soluciones potenciales a esta problemática: en primer lugar, búsqueda de diseños científicos que faciliten la randomización, crear iniciativas que destinen esfuerzos a la simplificación regulatoria, fondos y coordinación internacional ( Research Project Tracker, Epidemic Preparedness Innovation, CEPI Multicenter Trial Infraestructure, CTTI  Clinical Trials Transformation Iniciative, etc ). Los sistemas de salud y sus medios (historia clinica electrónica) pueden aplicarse a la randomización.

Hay una falsa dicotomía entre liberación rápida de un fármaco y datos rigurosos. Tambien es cierto que ensayos randomizados y controlados pueden ser realizados rápidamente y con puntos finales duros evaluados en pocos días ( El estudio de Ritonavir/Lopinavir, con miles de pacientes, se completó en dos meses).

Este análisis termina recordando la conclusión de Rome (10), en su perspectiva sobre evaluación de drogas, que es tan profunda que merece ser citada textualmente » La pandemia inevitablemente dejará considerable morbilidad, mortalidad y pérdida; pero el daño al proceso de evaluación de medicaciones, y el respeto público por el mismo, no debería ser parte de su legado»

Es de esperar que toda la confusión que generó la necesidad imperiosa de llenar la brecha de incertidumbre, sea una oportunidad para un salto cualitativo en la calidad de la investigación de ahora en adelante

BIBLIOGRAFÍA

1.Collins R, Bowman L, Landray M, Peto R. The Magic of Randomization versus the Myth of Real-World Evidence.N Engl J Med 2020;382:674-8. https://doi.org/10.1056/NEJMsb1901642

2.Gates B. Responding to Covid-19 – A Once-in-a-Century Pandemic? N Engl J Med 2020;382:1677-9. https://doi.org/10.1056/NEJMp2003762.

3.Fauci AS, Lane HC, Redfield RR. Covid-19. Navigating the Uncharted N Engl J Med 2020;382:1268-9. https://doi.org/10.1056/NEJMe2002387.

4.Fineberg HV. Ten Weeks to Crush the Curve. N Engl J Med 2020;382:e37. https://doi.org/10.1056/NEJMe2007263.

5.Kuzma J, Grieger KD, Brown ZS, Cummings CL Pandemics Call for Systems Approaches to Research and Funding. Issues in Science and Technology (May 4, 2020).

6.Thorlund K, Dron L, Park J, Hsu G, Forrest JI, Mills EJ. A real-time dashboard of clinical trials for COVID-19. Lancet Digit Health 2020;2:e286-7. https://doi.org/10.1016/S2589-7500(20)30086-8. Online ahead of print.

7.Lenzer, Jeanne, and Shannon Brownlee. “Pandemic Science Out of Control.” Issues in Science and Technology (April 28, 2020).

8.Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. RETRACTED: Hydroxychloroquine or Chloroquine with or Without a Macrolide for Treatment of COVID-19: A Multinational Registry Analysis Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet 2020; 395:1820. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31324-6

9.Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN, Rubin EJ. Cardiovascular Disease, Drug Therapy, and Mortality in Covid-19. N Engl J Med 2020;382: e102. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2007621.

10.Rome BN, Avorn J. Drug Evaluation during the Covid-19 Pandemic. Engl J Med 2020; 382:2282-4. https://doi.org/1056/NEJMp2009457

11.Glasziou PP, Sanders S, Hoffmann T. Waste in covid-19 research. BMJ. 2020 May 12;369:m1847. https://doi.org/10.1136/bmj.m1847.

12.Angus DC. Optimizing the Trade-off Between Learning and Doing in a Pandemic. JAMA 2020 Mar 30. https://doi.org/10.1001/jama.2020.4984. Online ahead of p