RESUMEN DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS MÁS RELEVANTES–Parte 1

El pasado 2-4 de abril se llevaron adelante las sesiones científicas del American College of Cardiology en la ciudad de Washington, Estados Unidos. Luego de 2 años de virtualidad, este congreso fue híbrido, presencial y virtual.

Como se realiza habitualmente, se presentaron múltiples trabajos de investigación (LBT). En esta edición, predominaron los ensayos en Fase 1 y 2, hubo mucha evaluación de seguridad y dosis de diferentes moléculas en investigación, sobre terapias que probablemente veremos evaluadas clínicamente en un futuro.

Desde SIAC, compartimos con todos ustedes un resumen de los estudios más importantes a nuestro criterio, divididos en dos partes. Los mismos están enfocados en resaltar la estructura y principales resultados de los LBT, sin realizar un análisis crítico individual.

 

SODIUM-HF

Reducción del sodio en la dieta a < 1500 mg/d en insuficiencia cardíaca

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La restricción dietética de sodio en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) ha sido, durante años, una recomendación para la prevención de sobrecarga de líquidos y los eventos adversos.

Objetivo: Este ensayo internacional, abierto, aleatorizado y controlado, tuvo como objetivo evaluar si la reducción de la ingesta de sodio a <1500 mg/día reduce la presencia de eventos adversos clínicos futuros en pacientes ambulatorios con IC.

Métodos: El estudio SODIUM – HF evaluó pacientes de 26 hospitales en 6 países (incluidos países de Latino América, Colombia, Chile, y México).

Se enrolaron 806 pacientes con IC y clase funcional 2-3, que recibían tratamiento médico óptimo recomendado por las guías de actuación clínica (TMO), a recibir tratamiento estándar según guías locales (409 pac) o dieta con bajo contenido de sodio (<1500 mg/d) (397 pac.). La fracción de eyección y el valor de BNP o pro-BNP no se incluyeron como criterios de inclusión o exclusión. El punto final primario fue un combinado de hospitalización o visita al servicio de emergencia por causa cardiovascular, y muerte por cualquier causa a 12 meses, evaluado por intención de tratar. A los participantes se les administró con un set de 6 menúes acorde a los requerimientos energéticos y la región de procedencia, y la extensión de la restricción de sodio comparado con la dieta normal. El contenido dietético (proteínas, grasas, carbohidratos) fue consistente con lo recomendado por las guías de actuación clínica.

Resultados: A 12 meses de seguimiento, el consumo medio de sodio se redujo de 2286 a 1658 mg/d en el grupo bajo sodio, y de 2219 a 2073 mg/d en el grupo de tratamiento estándar. Los eventos primarios ocurrieron en 15% (bajo sodio) vs 17% (tratamiento estándar) (Hazard Ratio [HR] 0.89 [95% CI 0.63–1.26]; p=0.53). La mortalidad por cualquier causa 6% vs 4% (HR 1.38 [0.73–2.60]; p=0.32), hospitalizaciones por causa cardiovascular 10% vs 12% (HR 0.82 [0.54–1.24]; p=0.36), tampoco hubo diferencias en las consultas al servicio de emergencias por causas cardiovasculares. No se reportaron eventos de seguridad.

Conclusión: En pacientes ambulatorios con IC, una intervención basada en la reducción de la ingesta de sodio en la dieta a <1500 mg/día no reduce los eventos clínicos. Este fue el primer ensayo clínico aleatorizado que evaluó esta conducta clínica

 

POISE-3

Ácido tranexámico en pacientes sometidos a cirugía no cardíaca

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El sangrado perioperatorio es frecuente en pacientes sometidos a cirugía no cardíaca. El ácido tranexámico (TXA) es un fármaco antifibrinolítico que podría disminuir el sangrado de manera segura.

Objetivo: Evaluar si el TXA reduce la incidencia de sangrado mayor y crítico en pacientes con riesgo de sangrado y eventos vasculares sometidos a cirugía no cardíaca, y si es no inferior a placebo en término de eventos vasculares.

Diseño: Ensayo aleatorizado, ciego para el investigador, diseño 2×2 (pacientes con tratamiento antihipertensivo aleatorizado a estrategias que evitan la hipotensión vs hipertensión).

Incluyó pacientes mayores de 45 años sometidos a cirugía no cardíaca y con riesgo de sangrado y complicaciones vasculares.

Se administró 1 gramo de TXA EV al inicio y al final de la cirugía vs placebo. Los pacientes fueron seguidos durante la hospitalización y contactados a los 30 días.

Los puntos finales primarios a 30 días fue un compuesto de sangrado mayor, crítico y con compromiso vital. Los puntos finales secundarios de seguridad fueron un compuesto de injuria miocárdica post cirugía (MINS), stroke no hemorrágico, trombosis arterial y trombosis venosa sintomática (VTE)

El estudio se detuvo por motivos financieros durante la pandemia por COVID-19 alcanzando 9500 pacientes (diseñado para reclutar 10000).

Resultados: Se aleatorizaron 9535 pacientes (4757 TXA y 4778 placebo) en 114 centros de 22 países. El punto final primario se alcanzó en 9.1% TXA y 11.7% placebo (HR IC 95% 0.76 [0.67-0.87] p<0.0001), demostrando el TXA una reducción del 24% en el riesgo de sangrado a 30 días vs placebo. Estos resultados se obtuvieron a expensas principalmente del sangrado mayor. El punto final de seguridad fue 14.2% vs 13.9% (HR IC 95% 1.023 [0.918-1.142] p no inferioridad 0.04).

Conclusiones: En pacientes con riesgo de sangrado y eventos vasculares sometidos a cirugía no cardíaca, el TXA reduce el riesgo de sangrado mayor, crítico y que compromete la vida, aunque no hubo efecto significativo en las complicaciones vasculares mayores, no se pudo establecer la no inferioridad.

 

CHAP

Tratamiento de la hipertensión arterial crónica leve durante el embarazo

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El beneficio y la seguridad del tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) crónica leve (<160/100 mmhg) durante el embarazo es incierto.

Objetivo: evaluar si una estrategia de presión arterial menor a 140/90 mmhg reduce la incidencia de eventos adversos en embarazo sin compromiso en el crecimiento fetal

Métodos: ensayo abierto, multicéntrico, aleatorizado. Se enrolaron pacientes embarazadas con HTA crónica leve y embarazo (1 sólo feto) menor a 23 semanas a recibir tratamiento antihipertensivo recomendado para el embarazo (grupo activo) o a no recibir tratamiento al menos que la HTA se torne severa (≥160 / ≥105 mmhg) (grupo control). El punto final primario fue el compuesto de preeclampsia con características de severidad, indicación de finalización del embarazo ≤35 semanas de gestación, desprendimiento de placenta, o muerte fetal o neonatal. El punto final de seguridad fue peso para la edad gestacional debajo del percentil 10. El punto final secundario incluyó un compuesto de complicaciones serias neonatales o maternas, preeclampsia, y nacimiento pretérmino.

Resultados: Se enrolaron 2408 mujeres. La incidencia del punto final primario fue menor en el grupo activo que en el control (30.2% vs. 37.0%), razón del riesgo ajustado [RRA] 0.82 (95% IC, 0.74 to 0.92; P<0.001). El porcentaje de peso para la edad gestacional debajo del percentil 10 fue 11.2% en el grupo activo vs 10.4% en el grupo control (RRA, 1.04; 0.82 – 1.31; P = 0.76). La incidencia de complicaciones maternas fue 2.1% y 2.8%, respectivamente (razón de riesgo [RR], 0.75; 95% CI, 0.45 to 1.26), y la incidencia de complicaciones neonatales fue 2.0% y 2.6% (RR, 0.77; 95% CI, 0.45 – 1.30). La incidencia de preeclampsia en ambos grupos fue 24.4% y 31.1%, respectivamente (RR, 0.79; 95% CI, 0.69 – 0.89), y la incidencia de nacimiento prematuro fue 27.5% y 31.4% (RR, 0.87; 95% CI, 0.77 – 0.99).

Conclusiones: en mujeres con HTA crónica, una estrategia de presión arterial objetivo <140/90 mmhg se asoció a menor tasa de eventos durante el embarazo que el tratamiento farmacológico sólo para HTA severa, sin incremento en el riesgo de bajo peso para el feto.

 

TRANSLATE – TIMI 70

Efecto del Vupanorsen en el colesterol no HDL en pacientes con dislipemia tratados con estatinas

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La pérdida genética de la función de la proteína angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) se asocia a bajos niveles plasmáticos de lípidos. El Vupanorsen es oligonucleótido N-acetil galactosamina-conjugada antisentido dirigido que inhibe la síntesis de RNAm hepático de ANGPTL3.

Métodos: Estudio aletorizado, placebo-controlado, doble ciego, en Fase 2b para evaluar dosis de vupanorsen en pacientes con dislipemia tratados con estatinas. Se incluyeron pacientes con col. No HDL ≥100 mg/dl y triglicéridos 150-500 mg/dl a recibir 1 de 7 dosis subcutáneas de vupanorsen (80, 120, 160 mg cada 4 semanas, o 60, 80, 120 o 160 mg cada 2 semanas. El tratamiento fue de 24 semanas, luego del cual los pacientes fueron seguidos 12 semanas más.

El punto final primario fue el porcentaje de cambio desde el inicio a las 24 semanas en el col. No HDL. El punto final secundario fue el % de cambio en triglicéridos, LDL-C, apoB y ANGPTL3.

Resultados: Se aleatorizaron 286 pacientes, 44 a placebo y 242 a vupanorsen. El vupanorsen resultó en un descenso significativo vs placebo en el colesterol no HDL de 22% en la rama 60 mg cada 2 semanas a 27.7% en la rama 80 mg cada 2 semanas (P<0.001 para todas las dosis). La reducción en los triglicéridos fue dosis dependiente en un rango entre 41.3% a 56.8% (todo P<0.001). El efecto sobre el LDL-C y la ApoB fue modesto. No hubo caída significativa en la función renal o el recuento de plaquetas con el vupanorsen. La reacción en el sitio de inyección y la elevación de enzimas hepáticas >3x fue más frecuente con las dosis totales elevadas (33.3% y 44.4% respectivamente)

Conclusiones: El vupanorsen administrado en una dosis equivalente mensual de 80-320 mg redujo significativamente el Col. no HDL y adicionalmente los parámetros lipídicos. Las reacciones en el sitio de inyección y la elevación de enzimas hepáticas fueron más frecuentes con dosis altas.

 

 APOLLO

Estudio de Dosis simple ascendente de un ARN de interferencia corta dirigido a la producción de lipoproteína (a) en individuos con niveles de lipoproteína (a) elevada

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La lipoproteína (a) [LPa] es un importante factor de riesgo para enfermedad aterotrombótica y estenosis aórtica, para la cual no hay tratamiento farmacológico aprobado.

Objetivo: evaluar eventos adversos y tolerabilidad de un ARN de interferencia corta (siRNA) designado para reducir la producción hepática de LPa y evaluar los cambios asociados de la concentración plasmática de LPa a diferentes dosis.

Diseño: Una dosis simple ascendente de SLN360, un siRNA para la síntesis de LPa se evaluó en 5 centros de investigación clínica. Se enrolaron pacientes con LPa en sangre mayor a 150 nmol/l o mayor sin evidencia de enfermedad cardiovascular. Punto final primario fue la seguridad y tolerabilidad. El punto final secundario incluyó los cambios en la concentración de LPa al máximo de seguimiento (150 días).

Resultados: Se enrolaron 32 pacientes a recibir placebo, y 30, 100, 300 y 600 mg SLN360. Sólo 2 pacientes experimentaron eventos adversos serios, cefalea luego de la vacunación por COVID19 y otro por colecistitis, ambas reacciones adversas no relacionadas al fármaco en estudio. El máximo cambio en LPa fue -20, -89, -185, -268 y -227 nmol/l para placebo y dosis creciente de SLN360 respectivamente. La dosis de descenso de LPa fue dosis dependiente, persistiendo por al menos 150 días de la administración.

Conclusiones: en este estudio Fase 1 de pacientes con LPa elevada y sin enfermedad cardiovascular, el SLN360 fue bien tolerado, y el descenso en las concentraciones de LPa fue dosis dependiente. Estos hallazgos soportan futuros ensayos que determinen la seguridad y eficacia de este siRNA.

 

PACMAN AMI

Efecto de Alirocumab sobre la evaluación de aterosclerosis coronaria por multimagen intracoronaria seriada en pacientes con infarto agudo de miocardio

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Las estatinas pueden cicatrizar la progresión de la aterosclerosis coronaria. En pacientes con síndrome coronario agudo (SCA), las placas ateroscleróticas no culpables del evento incrementan el riesgo de presentar eventos cardiovasculares en el seguimiento. Se desconoce el efecto del alirocumab sobre estas placas no culpables de un SCA.

Objetivo: determinar el efecto del alirocumab sobre la aterosclerosis coronaria de vasos residuales utilizando multimagen seriada intracoronaria en pacientes con infarto agudo de miocardio (IAM).

Diseño: estudio doble ciego, placebo-controlado, aleatorizado, que enroló 300 pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea por IAM en 9 hospitales europeos. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir alirocumab cada dos semanas (150 mg; n=148 pacientes) o placebo (n=152), iniciados antes de las 24 hs de la intervención coronaria del vaso culpable, durante 52 semanas, adicionadas a la terapia con altas dosis de estatinas (rosuvastatina 20 mg).

Se realizó ultrasonido intravascular (IVUS), espectroscopia del infrarrojo cercano (NIRS) y tomografía por coherencia óptica (OCT) en 2 arterias coronarias no culpables del IAM a nivel basal y luego de 52 semanas. El punto final de eficacia fue el cambio en el porcentaje de volumen de ateroma por IVUS. Dos puntos finales secundarios fueron cambios derivados de la espectroscopia del infrarrojo cercano sobre la máxima carga del núcleo lipídico con 4 mm (maxLCBI4mm), y los cambios por OCT en el grosor de la capa fibrosa (FCT), a nivel basal y a las 52 semanas.

 Resultados: Entre los 300 pacientes aleatorizados, 265 (88.3%) fueron sometidos a IVUS en 537 arterias. A las 52 semanas, el cambio promedio en el porcentaje de ateroma fue −2.13% con alirocumab vs −0.92% con placebo (diferencia, −1.21% [IC 95%, −1.78% a −0.65%], P < 0.001). El cambio medio en el índice de maxLCBI4mm fue −79.42 con alirocumab vs −37.60 con placebo (diferencia, −41.24 [95%CI, −70.71 to −11.77]; P = 0.006). El cambio promedio en el grosor mínimo de la capa lipídica fue 62.67 μm con alirocumab vs 33.19 μm con placebo (diferencia, 29.65 μm [95%CI, 11.75-47.55]; P = 0.001). Se reportaron eventos adversos en 70.7% de pacientes con alirocumab vs 72.8% de pacientes del grupo placebo.

Conclusiones: En pacientes con infarto agudo de miocardio, la adición de alirocumab a la terapia con altas dosis de estatinas, comparado con placebo, resultó en una regresión significativa de la placa coronaria de las arterias no culpables del IAM, luego de 52 semanas de tratamiento.

 

PARTITA

¿El tiempo de ablación de la taquicardia ventricular afecta el pronóstico en pacientes con desfibrilador automático implantable?

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El tiempo óptimo de ablación por catéter de la taquicardia ventricular (TV) es un punto no resuelto en la actualidad. No existe evidencia sobre el beneficio de la ablación luego de la primera terapia de choque de un desfibrilador automático implantable (CDI).

Materiales y métodos: Este estudio de fase 2, prospectivo, multicéntrico y aleatorizado, evaluó pacientes con miocardiopatía dilatada isquémica y no isquémica, con implante de CDI en prevención primaria o secundaria, a una fase inicial de observación hasta el primer choque apropiado (Fase A), y luego de reconsentir, se los aleatorizó a la fase B que consistió en una ablación (con 2 meses de haber recibido el choque) o continuar con la terapia estándar.

El punto final primario fue un compuesto de muerte por cualquier causa u hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC). No se permitió la administración de amiodarona, excepto en aquellos pacientes con taquiarritmia auricular documentada. En Julio 2021, la fase B del estudio fue interrumpida como resultado del primer análisis interino en base al diseño adaptativo Bayesiano.

Resultados: De los 517 pacientes de la Fase A, 154 (30%) tuvieron taquicardia ventricular, 56 (11%) recibieron choque apropiado en una mediana de seguimiento de 2.4 años (rango intercuartil 1.4-4.4 ), y 47 de 56 (84%) accedieron a participar en la fase B. Luego de 24.2 meses (8.5-24.4), el punto final primario ocurrió en 1 de 23 pacientes (4%) en el grupo ablación y en 10 de 24 (42%) pacientes en el grupo control (HR 0.11 [95% CI, 0.01–0.85]; P=0.034). Los resultados cumplieron el criterio de finalización preespecificado de una probabilidad posterior Bayesiana de superioridad de tratamiento sobre el tratamiento estándar >99%. No ocurrieron muertes en el grupo ablación vs 8 muertes (33%) en el grupo control (P=0.004); hubo 1 hospitalización por insuficiencia cardíaca en el grupo ablación (4%) vs 4 en el grupo control (17%; P=0.159). Los choques fueron menos frecuentes en el grupo ablación (9%) que en el grupo control (42%; P=0.039).

Conclusión: La ablación de TV luego del primer choque apropiado del CDI se asoció con reducción del riesgo combinado de muerte o internación por IC, menor mortalidad y choques del CDI. Estos hallazgos proveen soporte para considerar la ablación de TV luego del primer choque de CDI.

 

CLASP TR

Tratamiento transcatéter de la insuficiencia tricuspídea: Resultados a un año

La insuficiencia tricuspídea se asocia a incremento en la mortalidad. El tratamiento médico no ha alcanzado resultados satisfactorios.

Objetivos y métodos: Este estudio prospectivo, simple, multicéntrico, tuvo como objetivo evaluar la seguridad y la performance del sistema de reparación valvular transcatéter PASCAL.

Se incluyeron pacientes con insuficiencia tricuspidea (IT) severa sintomática, un heart team evaluó cada paciente (IT funcional o degenerativa, sintomática a pesar del tratamiento médico, paciente apropiado para el dispositivo). Se evaluó como punto final primario un compuesto de eventos adversos mayores a 30 días. Los pacientes serán  seguidos a 30 días, 6 meses, y anualmente hasta los 5 años.

Resultados: Se enrolaron 65 pacientes, y 46 completaron el seguimiento a 1 año. Edad promerio 77 años, NYHA CF III-IV 71%, IT severa 97%, fibrilación auricular 89%, insuficiencia renal 43%.

La tasa de éxito en el implante y procedimiento fueron elevados (91% y 88% respectivamente), tiempo de estadía en internación 2.6 ± 3.5 días

La mortalidad cardiovascular a 30 días fue del 3.1% y a 1 año 7.7%, la tasa de eventos adversos mayores a 30 días y 1 año fue del 9.2% a 16.9% respectivamente.

A 1 año de seguimiento, en el 100% de los pacientes la IT se redujo ≥ 1 grado, y el 86% alcanzó ≤ IT moderada. La Clase funcional a 1 año mejoró, un 62% de los pacientes presentaban CF I-II, mientras que el KCCQ score mejoró (55 ± 21 basal vs 73 ± 23 1 año).

La tasa de sobrevida y tasa libre de hospitalización por insuficiencia cardíaca a 1 año fue del 88% y 79% respectivamente.

Los parámetros ecocardiográficos del ventrículo derecho (VD) mejoraron a 1 año, diámetro diastólico VD (4 cámaras) 4.0 ± 0.9 basal y 3.5 ± 0.7 1 año (p<0.001), volumen VD (4c) 148.9 ± 81.7 basal vs 130 ± 63.9 1 año (p<0.013).

Conclusiones: En el estudio CLASP TR, la reparación transcatéter de la IT con el sistema PASCAL redujo significativamente la IT a 1 año  y mantuvo eventos clínicos duraderos.

La tasa de sobrevida y libre de hospitalización por insuficiencia cardíaca fue del 88% y 79% respectivamente, a un año de seguimiento.

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