GEMINI – ACS – 1

El doble esquema antiplaquetario es el tratamiento standard antitrombótico para los síndromes isquémicos agudos. El inhibidor del factor Xa adicionado al esquema standard en este contexto reduce mortalidad y eventos isquémicos agudos pero incrementa el sangrado. La seguridad de una doble vía antitrombótica combinando una baja dosis de rivaroxaban ( en lugar de aspirina ) con un inhibidor P2Y12 en el contexto de los síndromes isquémicos agudos (SIA). El objetivo de este estudio fue comparar una dosis de 2.5 mg rivaroxaban 2 veces al día versus 100 mg aspirina (AAS) en adición a clopidogrel o ticagrelor de acuerdo a la elección del investigador previo a la randomizacion, para pacientes con síndromes coronarios agudos dentro de los 10 días del ingreso, por un período de seguimiento de 6 – 12 meses.

Este ensayo randomizado, multicéntrico, doble ciego, GEMINI ACS 1, conducido en 371 centros en 21 países, fueron considerados elegibles aquellos pacientes mayores de 18 años portadores de un síndrome isquémico agudo: angina inestable o con y sin elevación del segmento ST, con las siguientes características: marcadores positivos, cambios ECG o arteria culposa ateroesclerótica identificada por angiografía.

Los pacientes fueron randomizados dentro de los 10 días del evento a aspirina o rivaroxaban por un sistema computarizado.

La randomizacion fue balanceada en bloques de a 4 y fue estratificada basada en el agente antiplaquetario clopidogrel o ticagrelor al tiempo de la randomización. Los pacientes recibieron un mínimo de 180 días de aspirina o rivaroxaban.

El evento primario fue la tasa de sangrado según escala TIMI no relacionado con CRM, mayor, menor o que requiera de tratamiento. El análisis estadístico fue realizado por intención a tratar.

Entre abril 2015 y octubre 2016 se aleatorizaron 3037 pacientes: 1518 aspirina y 1519 rivaroxaban , 1704 pacientes recibieron ticagrelor ( 56 % ) y 1331 clopidogrel ( 44 % ). La duración media de tratamiento fue de 291 días y no hubo diferencias significativas en el evento primario entre ambos grupos 5 % por rama.

Una doble vía antitrombótica combinando un esquema potente antiplaquetario ticagrelor o aspirina tiene el mismo perfil de seguridad si adicionamos aspirina o rivaroxaban a dosis baja. Se necesita un nuevo ensayo de mayor número de pacientes para confirmar los hallazgos de este ensayo.

Comentario :

El ensayo GEMINI es un ensayo fase 2 conducido por el grupo DUKE que más allá de los criterios de inclusión enunciados en el comentario, se adicionaron criterios de inclusión como la historia de DBT o IAM en menores de 55 años exclusivamente, en el caso de aquellos portadores de angina inestable uno de los siguientes criterios: cambios ECG, revascularización de la arteria culposa o un score TIMI de riesgo igual o mayor a 4.

Se incluyeron pacientes de alto riesgo pero que necesariamente deberían haber recibido un doble esquema antiplaquetario no menor de 48 hrs y se realizó un test rápido de resistencia al clopidogrel con resultados disponibles dentro de las 2 semanas para evitar el exceso de eventos asociados a este fenómeno, lo que motivó que un 6 % de los pacientes se debieron rotar a ticagrelor, y desde ya al no ser un ensayo puro intervencionista se excluyó el prasugrel como opción antiplaquetaria, más allá este lógico razonamiento, se refuerza aún más dado que prasugrel es el antiplaquetario con un menor perfil de seguridad.

Los criterios de exclusión fueron sangrado activo, historia de sangrado en SNC, historia de sangrado GI clínicamente significativo, necesidad de uso de clopidogrel, clearance de creatinina menor a 20 ml / min o necesidad de terapia anticoagulante concomitante.

El seguimiento fue hecho a los 30, 90, 180, 270 días y al fin del tratamiento, siendo el tiempo mínimo de tratamiento 180 días, y para balancear los grupos se trató de tener un 50% de ptes con segmento ST siendo la tasa de discontinuación de alrededor del 11 % para ambas ramas.

Si bien se prefirió el score TIMI para definir sangrado, se incluyeron análisis por los otros scores de riesgo a saber GUSTO, BARC e ISTH.

No se hallaron diferencias en los eventos de eficacia de ambas ramas, aunque sin duda este ensayo esta diseñado exclusivamente para un perfil de seguridad siendo este el evento primario.

En definitiva, es un ensayo fase 2 que explora y continúa la idea del ensayo ATLAS  en la que sólo la dosis de 2.5 mg era la de mejor perfil de seguridad y la más atractiva para un nuevo ensayo.

Desde la década de los 80 se implementaron una serie de cambios radicales, y que marcaron el rumbo de nuevos ensayos en la terapia antitrombótica de los síndromes isquémicos agudos y modificaron nuestra práctica clínica, a saber: la irrupción de AAS como antiplaquetario en el ensayo ISIS 2, el doble esquema adicionando clopidogrel en el CURE, la irrupción de nuevos y más potentes antiplaquetarios, prasugrel en el ensayo TRITON y ticagrelor en el ensayo PLATO; toda esta evidencia muestra una mejora gradual en la eficacia antitrombótica con el consecuente deterioro en el perfil de seguridad, sin embargo, balanceando eficacia con seguridad el rédito de estas terapias dobles se convierte en un gold standard, aunque pese a estos hallazgos aún tenemos una tasa residual de 10 % de eventos isquémicos, razón válida para buscar nuevas opciones antitrombóticas.

En este siglo han surgido nuevos agentes antitrombóticos ensayados en territorio venoso y prevención de embolia asociada a FA con resultados positivos, y una gradual y sostenida incorporación a nuestra práctica clínica diaria, este fue el punto de apoyo para el diseño de nuevos ensayos que exploran la idea de adicionar estos nuevos anticoagulantes orales al esquema standard de SIA.

Con respecto a DABIGATRAN, en este contexto sólo se realizó un pequeño ensayo fase 2 llamado REDEEM, que a la fecha no fue seguido de un mayor ensayo fase 2 o 3 con hallazgos poco concluyentes debido al tamaño de la muestra, APIXABAN en los ensayos APPRAISE la dosis standard de 5 mg BID no mostró mejoría en la eficacia con un deterioro marcado de la seguridad, y por último RIVAROXABAN en el ensayo ATLAS exploró varios esquemas de dosis y de posologías diferentes a ETV y FA cada 12 hrs, hallando sólo un esquema que mostraba un mejor perfil de eficacia sin sacrificar seguridad con una dosis baja de 2.5 mg cada 12 hrs.

Sin lugar a dudas el GEMINI es una secuela del ATLAS conservando la dosis más atractiva 2.5 mg cada 12 horas. Desde el punto de vista del seguimiento y diseño es impecable, con el sello de calidad del grupo DUKE, sin embargo, uno puede hacer una serie de objeciones basadas en la práctica clínica diaria a saber :

• El ensayo WOEST mostró que en pacientes de alto riesgo de sangrado podemos obviar la AAS sin deterioro de la eficacia con una marcada mejoría del perfil de seguridad, aquí ambas ramas mantienen un doble esquema, siendo ésto lo que uno trata de evitar, o reducir el tiempo de exposición al tratamiento en los casos de mayor riesgo de sangrado, siendo bastante común la coexistencia en la vida diaria de pacientes de alto riesgo isquémico y de sangrado, resaltando que la población de este ensayo es esencialmente de bajo riesgo de sangrado porque excluye aquellos pacientes con historia de eventos hemorrágicos previos y esto no es tan común en la vida diaria, es una población seleccionada de alto riesgo isquémico y bajo riesgo de sangrado.

• Si todo el diseño clínico de rivaroxaban es de una única dosis diaria, sin lugar a duda su gran estrategia de marketing, que si bien por su vida media no debería usarse una vez al dia, su unión a proteínas permite usarlo de esa manera, ¿por qué en SIA utilizan un esquema 2 veces al día? ¿son patologías de una naturaleza tan diferente que requiere esquemas de dosis diferentes o es una confesión que la mejor posología es cada 12 hrs? esta es una pregunta provocadora que aún no tenemos una respuesta.

• ¿En la práctica clínica diaria existe alguna razón válida para sustituir la AAS? un fármaco ampliamente probado con casi 40 años de evidencia y barata por otra medicación mucho más costosa, sabemos por el GEMINI que un doble esquema con aspirina es tan seguro como el rivaroxaban pero con un costo mucho más elevado, si existe alguna evidencia a la fecha para sustituir por un fármaco mucho mas costoso o si tal vez algún subgrupo de pacientes podría favorecerse con este esquema esto aún no puede responderse.

• Un gran acierto el incluir ticagrelor en el ensayo, el único dato publicado a la fecha en este contexto y lo interesante es que pese a las ventajas demostradas en el ensayo PLATO, aún sólo captó un poco más del 50 % del mercado mundial.

• Sin duda es una gran ventaja contar con más recursos terapéuticos para nosotros, pero sin duda es un gran desafio el hecho de balancear eficacia con seguridad y aún más, implementar análisis de costos en nuestra vida diaria, esto requiere de nuevos y más grandes ensayos clínicos en este contexto y en otros contextos similares como la coexistencia de FA y SIA, ensayado en el PIONEER AF, con datos de un impacto no tan concluyente dado el pequeño tamaño de la muestra, y 2 esquemas de dosis 2.5 y 15 mg de los cuales sólo 15 mg de rivaroxaban esta aprobado, creo a esta fecha no implicaría un cambio radical de nuestra práctica, y a la espera del REDUAL y el AUGUSTUS que trataran de respondernos cuan eficaz y seguro es la combinación de un nuevo anticoagulante con antiplaquetarios potentes.

Bienvenida sea esta evidencia de un diseño y ejecución impecable pero aún no nos deja evidencias concluyentes que impliquen cambios en nuestra practica clínica diaria.    

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