¿Cuánto menos es mejor?

Saber que se sabe lo que se sabe y que no se sabe lo que no se sabe; he aquí el verdadero saber.

 Confucio (551 AC-478 AC) Filósofo chino.

El tema de los objetivos terapéuticos del tratamiento de la presión arterial (PA) continúa controvertido: aun desconocemos con exactitud hasta que nivel debemos reducir la PA para obtener la mayor reducción de riesgo cardiovascular.  Las Guías de tratamiento en general recomiendan un objetivo terapéutico de PA menor de 140/90 mmHg con algunas excepciones en casos particulares, pero no son tan claras al momento de definir los límites inferiores. (1-4)  La verdad es que aun no sabemos a ciencia cierta hasta que nivel debemos intentar reducir la presión arterial para disminuir el riesgo de determinados eventos y no incrementar el peligro de otros.  Hay meta-análisis que sugieren que situaciones como el stroke y la insuficiencia cardíaca responden mejor a la reducción de presión arterial sistólica (PAS) que otros eventos mórbidos como los síndromes coronarios. (5-6)  También se ha reportado que una presión arterial diastólica (PAD) muy baja puede asociarse a daño miocárdico isquémico. (7) Sin pretender realizar una revisión completa, el ya clásico estudio HOT (8) estableció que el nivel de PAD para lograr el menor riesgo cardiovascular era de 86,5 mm Hg para mortalidad y de 82,6 mm Hg para eventos. Este trabajo recibió críticas porque los intervalos de confianza fueron muy amplios, porque para medir la presión arterial se utilizaron aparatos oscilométricos semiautomáticos con los pacientes sentados frente al operador y porque la mitad de los pacientes recibieron aspirina en bajas dosis que podría haber actuado como factor confundidor. Posteriormente, el estudio ACCORD (9) realizado en diabéticos tipo 2 en alto riesgo de eventos cardiovasculares comparó el objetivo terapéutico de PAS de <120 mm Hg contra un objetivo de <140 mm Hg.  Se comprobó que el tratamiento intensivo no produjo una reducción de eventos cardiovasculares fatales y no fatales.   Más recientemente el estudio SPRINT (10) reclutó 9.361 pacientes en alto riesgo de eventos cardiovasculares, y comparó la estrategia terapéutica  intensiva (<120 mm Hg) contra una estrategia estándar (<140 mm Hg), pero a diferencia del ACCORD no incluyó diabéticos. La PAS media lograda durante el tratamiento en el grupo de estrategia intensiva fue de 121,5 mm Hg y de 134,6 mm Hg en el grupo de estrategia estándar. Después de un seguimiento medio de 3,26 años hubo reducciones significativas del 25% de eventos cardiovasculares combinados y del 27% de mortalidad de cualquier causa.  Estos resultados fueron movidos principalmente por una disminución de la mortalidad de cualquier causa y de insuficiencia cardíaca, pero con poco efecto sobre infarto de miocardio y stroke. En el grupo de tratamiento intensivo hubo una incidencia significativamente mayor de eventos adversos.

Así las cosas, Böhm y col. (11) han analizado la base de datos de los estudios ONTARGET / TRANSCEND para relacionar los niveles basales de PA y los niveles logrados durante el tratamiento con las morbilidades cardiovasculares y la mortalidad de cualquier causa.  El estudio ONTARGET (12) comparó el ARA-2 telmisartan contra el I-ECA ramipril y la combinación de ambos fármacos en pacientes con evidencia de enfermedad vascular o con diabetes, sin signos de insuficiencia cardíaca o macro albuminuria y TRANSCEND (13) realizó la misma comparación entre telmisartan vs. placebo en pacientes de similar alto riesgo que eran intolerantes a los I-ECA. Un 70% de los pacientes de los estudios ONTARGET y TRANSCEND estaban hipertensos después de haber tenido un evento de stroke o infarto de miocardio. Dado que los efectos del tratamiento fueron neutros se juntaron los datos de 30.937 pacientes de los dos estudios para el análisis. La PAS basal ≥140 mm Hg comparada con PAS basal de 120 a 139 mm Hg se asoció a mayor incidencia de cualquier evento. Inversamente una PAD basal  <70 mm Hg estuvo asociada a un incremento en la incidencia de la mayoría de los eventos comparada con todas las categorías de PAD >70 mm Hg.  El menor riesgo para todos los eventos cardiovasculares y mortalidad de cualquier causa ocurrió con una PAS media lograda durante el tratamiento de alrededor de 130 mm Hg, mientras que una PAS media lograda <120 mm Hg se asoció a un mayor riesgo de eventos cardiovasculares, con excepción de infarto de miocardio, stroke, y mortalidad de cualquier causa. Para la PAD lograda el menor riesgo se asoció a un nivel aproximado de 75 mm Hg, observándose un incremento de eventos cardiovasculares y de mortalidad de cualquier causa con niveles de PAD <70 mm Hg.  Observaron que los niveles medios de PA logrados durante el tratamiento fueron mejores predictores de eventos que los niveles basales o finales. Analizaron además la posibilidad de la llamada causalidad inversa, es decir una mayor mortalidad atribuible a comorbilidades presentes al inicio o antes de la aparición de eventos. Se comparó la incidencia de eventos no fatales de infarto de miocardio, stroke y aparición nueva de insuficiencia cardíaca contra enfermedades malignas que se desarrollaron durante el estudio. Como era de esperar, estas patologías modificaban los resultados, pero después de excluir los pacientes con estas comorbilidades, los resultados del análisis esencialmente no se modificaban.

Con pocos días de diferencia, Bundy y col. (14) publican un nuevo meta-análisis sobre la reducción de la PAS y la disminución del riesgo cardiovascular. Las comparaciones se realizaron utilizando la técnica de meta-análisis en red (network meta-analysis), que permitiría conservar los beneficios de las comparaciones aleatorias de cada estudio. Analizaron 42 estudios que incluyeron un total de 144.220 pacientes. Observaron que en general había una relación lineal entre la PAS media lograda y el riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad.  Los valores de PAS logrados bajo tratamiento entre 120 y 124 mm Hg correspondieron al menor riesgo de eventos de enfermedad cardiovascular y mortalidad. 

Cuando intentamos integrar estos datos, hay algunos aspectos que podrían afectar su interpretación a la hora de pretender generalizar los resultados.  La metodología utilizada de registro de la presión arterial no ha sido uniforme. Por ejemplo para el registro de la PA en el estudio HOT (8) se utilizaron aparatos oscilométricos semiautomáticos con los pacientes sentados frente al operador, en los estudios ONTARGET / TRANSCEND (12-13) se emplearon aparatos automáticos en similares condiciones y en el estudio SPRINT (10) se registró la PA en consultorio con el paciente sentado después de cinco minutos de reposo sin presencia de personal médico, con un equipo oscilométrico automático. Está reportado que este tipo de registro automatizado con el paciente en un recinto aislado puede producir determinaciones de aproximadamente unos 10/5 mm Hg más bajos que los obtenidos en la práctica habitual de consultorio en presencia de personal médico.(15-17) En el meta-análisis de Bundy y col. (14) solo en 3 estudios con un reducido número de pacientes se logró una PAS menor a 120 mm Hg, por lo cual el peso de la evidencia surge de pacientes que lograron presiones arteriales sistólicas superiores a 120 mm Hg.  De igual manera resultaron insuficientes para el análisis los reportes sobre reducción intensiva de la PAS e insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal, demencia u otros eventos adversos como caídas e hipotensión, que son objeto de mucha preocupación en tratamientos de intensiva reducción de la PA.  Si bien Bundy y col. (14) no encuentran un comportamiento tipo curva J para la PAS, el análisis de Böhm y col. (11) encuentra un aumento de riesgo para PAS lograda <120 mm Hg y para PAD <70 mm Hg.

Pareciera entonces que reducir la PA por debajo de los objetivos recomendados con la medicación hipotensora habitualmente utilizada en la clínica, podría lograr una mayor reducción significativa del riesgo de enfermedad cardiovascular y mortalidad; pero que la PA más baja posible no necesariamente sería el objetivo óptimo para pacientes de alto riesgo. 

Más allá de cualquier cuestionamiento metodológico, estos hallazgos obligan a repensar los objetivos de tratamiento de la hipertensión.  El nivel óptimo de la PA tanto sistólica como  diastólica para lograr la mayor reducción de eventos relacionados a la PA elevada no está bien definido.  Los estudios “post hoc” no generan evidencias, solo son válidos como formadores de hipótesis.  Los análisis retrospectivos de subgrupos pueden inducir a errores que terminan por viciar las conclusiones. (17)   Es indispensable que podamos contar con pruebas más válidas que provengan de estudios clínicos controlados, prospectivos de selección aleatoria diseñados a tal efecto.  Se deberá cuidar muy especialmente de incluir personas de mayor edad tanto aquellos considerados “frágiles” como los considerados más “sanos” que generalmente están sub-representados en la mayoría de los estudios. Se necesita más evidencia para el manejo de los diabéticos. Si se pretende recomendar objetivos de PA en términos de niveles específicos de presión, será necesario estandarizar la metodología empleada para el registro y que estas técnicas sean universalmente aceptadas.  Las Guías de tratamiento de las diversas sociedades, que en general son bastante coincidentes y son emanadas de cuerpos prestigiosos que han analizado exhaustivamente las evidencias existentes hasta el momento, siguen ofreciendo la orientación más prudente para el médico asistencial. (1-4)  En la vida real, dado que vemos que las metas de estas Guías son incumplidas en grandes números de pacientes, hasta que surja otra evidencia incontrovertible, lo más importante sigue siendo estimular su mejor cumplimiento por parte de todos los efectores de la salud.

 Links:

http://jamanetwork.com/journals/jamacardiology/article-abstract/2629537

http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)30754-7/abstract

Bibliografía

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2. Rydén L, Grant PJ, Anker SD, et al. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: the Task Force on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and developed in collaboration with the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J 2013; 34: 3035–87.
3. James PA, Oparil S, Carter BL, et al. 2014 evidence-based guideline for the management of high blood pressure in adults: report from the panel members appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA 2014; 311: 507–20.
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13. Yusuf S, Teo K, Anderson C, et al. Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial. Lancet 2008; 372: 1174–83.
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