Placebo y nocebo: conceptos fisiológicos y eticos

Placebo y nocebo: conceptos fisiológicos y eticos

Todo procedimiento o intervención médica, al menos en el sujeto consciente, es influido por el contexto psicosocial en el que ocurre. Para analizar el impacto de dicho contexto debemos eliminar la sustancia específica (digamos así, un fármaco o droga) y reproducir el contexto en el que la administración de dicha droga ocurriría. La sustancia placebo

Todo procedimiento o intervención médica, al menos en el sujeto consciente, es influido por el contexto psicosocial en el que ocurre. Para analizar el impacto de dicho contexto debemos eliminar la sustancia específica (digamos así, un fármaco o droga) y reproducir el contexto en el que la administración de dicha droga ocurriría. La sustancia placebo –o droga simulada- en cuyo efecto terapéutico el paciente cree, genera una expectativa en cuanto a un cambio en el nivel de síntomas. El efecto o respuesta placebo es el cambio producido en el paciente como el resultado de la administración de un tratamiento ficticio. Por lo tanto, es justo decir que el efecto placebo estudia el contexto psicosocial de la intervención médica (1).

La palabra placebo deriva de placere (complacer, mejorar) y la palabra nocebo de nocere (causar daño). Si bien en sentido estricto los médicos consideran a las sustancias placebo y nocebo como componentes sin efecto farmacológico intrínseco, un mejor conocimiento de sus efectos fisiológicos nos permite reconocer los mecanismos por los que quienes las consumen pueden observar cambios en el nivel de síntomas (2). Los efectos placebo y nocebo pueden además modificar el impacto de sustancias con actividad farmacológica reconocida. Un reciente artículo de revisión reporta que en estudios donde ciertas drogas de uso en psiquiatría o tratamiento de dolor son comparadas con placebo, los efectos son similares en ambas ramas del estudio; es más, la incidencia de efectos adversos en el grupo placebo oscila entre 19 y 26%, causando a veces la interrupción de su uso (3).

En este artículo, nos enfocaremos en los mecanismos biológicos por los que los efectos placebo y nocebo ocurren, exploraremos ejemplos del impacto de las sustancias placebo, y analizaremos el contexto ético de su administración.

EL CONTEXTO EN EL QUE LOS EFECTOS PLACEBO Y NOCEBO OCURREN

Más allá de los múltiples ejemplos en los que se ha utilizado placebos en estudios científicos, su impacto puede resumirse dentro de la dinámica de la consulta clínica habitual: en ella, pacientes y doctores interactúan en la búsqueda de un resultado positivo. El paciente trae consigo asociaciones pre-cognitivas (esto es, en las que no debe pensar o analizar, pero que incorporadas a estratos subconscientes modifican la respuesta a un fármaco), emociones, expectativas de resultado (si son positivas pueden causar un efecto placebo; si son negativas, nocebo), y recuerdos (incluyendo aquellos relacionados al resultado de haber sido expuesto a ese fármaco en el pasado). El contexto externo incluye señales verbales (tales como frases del doctor generando expectativas positivas respecto del tratamiento), señales sociales (la calidez del doctor, su voz y trato al paciente, la bata blanca, el encuentro en el consultorio del doctor), y aquellas relacionadas al tratamiento en sí: a más invasivo, más respuesta: agujas, jeringas, sustancias coloreadas o con sabores más perceptibles (4).

En cuanto a la identificación del efecto placebo, existen cuatro tipos de estudios (4): 1) Grupo paralelo: este es el diseño más común en la práctica clínica; se establecen tres grupos, uno con la droga activa, otro con placebo, y otro sin tratamiento; 2) Grupo abierto versus oculto: la droga y el placebo son administradas con o sin conocimiento del paciente; incluso, a veces los pacientes cruzan de un grupo a otro; 3) Condicionamiento basado en respuesta: este diseño utiliza varias fases; en la primera los investigadores enfatizan los beneficios del placebo y minimizan los de la droga activa; en la segunda, un estímulo doloroso menor se aplica en quienes reciben placebo comparado con quienes reciben la droga activa, aunque los participantes lo desconocen; en la fase final, se aplica el mismo estímulo doloroso a ambos grupos y se observa la respuesta; 4) Condicionamiento farmacológico: un grupo recibe la droga activa y placebo y es comparado con otro que recibe solo placebo.

DONDE Y COMO ACTUAN LAS SUSTANCIAS PLACEBO Y NOCEBO

Existe evidencia creciente sobre los mecanismos que producen los efectos placebo y nocebo. El advenimiento de técnicas modernas de neuroimágenes (MRI funcional, tomografía de emisión de positrones, magnetoelectroencefalografia) permite reconocer las estructuras involucradas en la aparición de efectos placebo y nocebo en contextos específicos tales como la respuesta al dolor, enfermedad de Parkinson y depresión. Se sabe que los placebos pueden regular la respuesta al dolor en cada una de las estructuras responsables: cortezas somatosensoriales primaria y secundaria, ínsula dorsal posterior y ventromedial, el tálamo y la corteza cingular anterodorsal. La liberación de dopamina por parte del núcleo subtalámico en pacientes con Parkinson en respuesta a placebo también ha sido demostrada (4).

Opioides endógenos, endocanabinoides, dopamina, oxitocina, vasopresina y serotonina son algunos de los neurotransmisores responsables de la respuesta a placebos, en tanto que la colecistoquinina y la proglumida han sido implicados en la respuesta a nocebos (3,5). Estos mediadores han sido estudiados en contextos experimentales enfocados exclusivamente en placebo/nocebo, aunque existe creciente evidencia de que también serían responsables del efecto placebo/nocebo asociado a fármacos activos (4).

Finalmente, investigaciones iniciadas en 2015 demuestran la influencia genética en la respuesta a placebos. El interés está centrado en los genes que regulan la expresión de enzimas tales como COMT, dopamina beta hidroxilasa y MAO-A. Como puede verse, nuestro entendimiento del efecto placebo, y su influencia para su uso juicioso crecen rápidamente (5).

DE LA CIENCIA BASICA AL ESCENARIO REAL

Uno de los primeros estudios científicos en donde el placebo fue utilizado comparó la eficacia terapéutica de esta sustancia contra el “magnetismo animal”, postulado en 1784 como una terapia de múltiples aplicaciones. El estudio, completado por Benjamin Franklin y Antoine Lavoisier, descartó el beneficio de aquella terapia (5). Recién a mediados del siglo XX, cuando por primera vez se reconoció la importancia del efecto placebo, el interés en conocer sus mecanismos de acción se volvió relevante (6).

En el largo camino recorrido en el estudio de placebos y nocebos el mundo científico ha reconocido los siguientes hechos:

-Los placebos pueden mejorar síntomas, pero no curan (7).

-El efecto placebo a veces iguala al de la droga: en un experimento, el uso de rizatriptan etiquetado como “placebo” apenas logró mitigar la jaqueca en el mismo número de pacientes que aquellos tratados con placebo etiquetado como “rizatriptan”, enfatizando el impacto de condicionantes externos.

-La explicación anticipatoria de efectos adversos potenciales de drogas experimentales puede causar efecto nocebo entre quienes reciben placebos.

-Múltiples mitos respecto de las sustancias placebo y nocebo han limitado su uso o reducido la confianza en su contribución; estos incluyen: a) solo los pacientes con trastornos psicológicos son sensibles a su efecto; b) los placebos son el último recurso en el tratamiento de la neurosis cuando nada más puede ofrecerse; c) el efecto placebo solo es generado por sustancias placebo (2).

-En algunos casos, como en el caso de estudios de dosificación de buprenorfina, el uso de placebo entre dosis de droga activa reduce la necesidad de dosis repetidas de dicha droga (8)

-Existe un creciente consenso en el valor del uso de placebo en la practica médica. Aunque no libre de sesgos, un estudio muestra que, en tres escuelas médicas de Chicago, cerca de 50% de 477 doctores reconocen haber utilizado y confiar en la administración de placebos (9).

-A pesar de esto, un metaanálisis que compara la eficacia de placebo versus un control sin tratamiento en diferentes enfermedades, y que incluye 114 estudios y cerca de 8000 pacientes, mostró escaso beneficio solo en variables subjetivas (10).

Asimismo, existe evidencia científica que busca limitar el exceso de confianza en el efecto placebo:

-En el ámbito del tratamiento de dolor debe reconocerse que a veces el dolor comienza a mejorar espontáneamente, o debido a intervenciones no farmacológicas (incluido el placebo) antes de administrar ningún medicamento (1).

-El uso de placebo puede ser sobre y mal-utilizado por médicos que desconocen el contexto ético que da valor a su uso.

CONSIDERACIONES ETICAS

Cualquiera sea la ruta terapéutica elegida entre pacientes y sus doctores, ambos tienen una expectativa formada respecto de la respuesta a ese tratamiento. Algunos expertos recomiendan incluir en la evaluación pretratamiento una escala (de 0 a 100) que represente qué espera el paciente de la terapia en cuestión (esto afecta a tratamientos activos y a placebos) (3).

Uno de los puntos conflictivos respecto del uso de placebos se centra en si el paciente debe saber que se están utilizando: la recomendación ética aceptada es que es mejor decirle al paciente que se le está administrando un placebo, y explicar el beneficio de su uso (3). Específicamente en el contexto de estudios científicos en los que se incluye placebo, los formularios de consentimiento informado explican los potenciales beneficios de droga activa y placebo. En este sentido, los investigadores enfrentan un dilema: la excesiva explicación de potenciales efectos colaterales aumenta la expectativa de su existencia predisponiendo al efecto nocebo. Hay quienes proponen un consentimiento informado contextualizado para evitar ese impacto negativo (3).

Mientras el uso de placebos se incrementa y el conocimiento de sus beneficios crece, el primer encuentro de la Sociedad para los Estudios Interdisciplinarios de Placebos (SIPS) en 2018, reunió a 29 expertos cuya misión fue generar algunas reglas básicas en su utilización (11). Los autores concuerdan en el beneficio del uso de placebos como parte de los tratamientos activos en la medida que se provea a los pacientes de una expliación suficiente (aunque no hubo acuerdo en cuanto a cuál es la mejor forma de informar a los pacientes); conscientes de la influencia de tratamientos invasivos en la percepción de la eficacia de tratamiento por parte de los pacientes, los expertos estuvieron de acuerdo en rechazar la oferta de tratamientos invasivos solo para promover un efecto placebo más efectivo (4,11). El consenso además recomienda el uso de placebo explícito; este es el caso en que el paciente sabe que está tomando placebo, pero es además consciente de los potenciales beneficios de hacerlo; múltiples estudios han mostrado que, en este contexto, los pacientes reciben beneficio del placebo sin vulnerar principios éticos básicos (12). El panel de expertos generó recomendaciones para minimizar el efecto nocebo, y para enfatizar el valor de la relación médico-paciente como garante de la eficacia de los placebos.

Finalmente, para dar el contexto adecuado a esta intervención, la Asociación Médica Mundial (WMA) publicó en 1964 y enmendó en nueve ocasiones la Declaración de Helsinki, que sienta las reglas para la investigación en humanos (13). En lo que respecta al uso de placebo, este documento recomienda su uso en investigación en comparación con una intervención activa, en la medida en que no haya una intervención probadamente eficaz preexistente, o la intervención preexistente sea ineficaz, justificando el uso de placebo como comparador. La WMA enfatiza la importancia de evitar el abuso de placebos. Como ejemplo paradigmático de dicho abuso se destaca el experimento Tuskegee, en el que entre 1932 y 1972, casi 400 jóvenes afroamericanos fueron expuestos a sífilis para observar su evolución natural, a pesar de la disponibilidad de penicilina, su tratamiento eficaz, desde 1940. Si bien este estudio no utilizó placebo estricto, si se valió de vitaminas o aspirina con esa intención (2).

En resumen, el uso y beneficio de sustancias placebo han sido avalados por múltiples estudios científicos. Su uso juicioso debe idealmente ser reservado al marco de dichos estudios. El beneficio como única intervención terapéutica, aunque probado en ciertas condiciones, debe seguir estrictas reglas éticas y contar con el pleno conocimiento por parte del paciente.

 

REFERENCIAS

-Colloca L, Benedetti F. Placebos and painkillers: is mind as real as matter? Nat Rev Neurosci 2005; 6:545-552

-Požgain I, Požgain Z, Degmečić D. Placebo and nocebo effect: a mini-review. Psychiatr Danub 2014; 26:100-107

-Colloca L, Barsky AJ. Placebo and nocebo effects. N Engl J Med 2020; 382:554-561

-Wager TD, Atlas LY. The neuroscience of placebo effects: connecting context, learning and health. Nat Rev Neurosci 2015; 16:403-418

-Colagiuri B, Schenk LA, Kessler MD, Dorsey SG, Colloca L. The placebo effect: from concepts to genes. Neuroscience 2015; 307:171-190

-Beecher HK. The powerful placebo. JAMA 1955; 159:1602-1606

-Kaptchuk TJ, Miller FG. Placebo effects in medicine. N Engl J Med 2015; 373:8-9

-Sherman R, Hickner J. Academic physicians use placebos in clinical practice and believe in the mind-body connection. J Gen Intern Med 2008; 23:7-10

-Hróbjartsson A, Gøtzche PC. Placebo treatment versus no treatment. Cochrane Database Syst Rev 2003;(1); CD003974

-Petry NM, Bickel WC, Badger GJ. Examining the limits of the buprenorphine interdosing interval: daily, every-third-day and every-fifth-day dosing regimens. Addiction 2001; 96:823-834

-Evers AWM, Colloca L, Blease C, et al. Implications of placebo and nocebo effects for clinical practice: expert consensus. Psychother Psychosom 2018; 87:204-210

-Colloca L, Howick J. Placebos without deception: outcomes, mechanisms, and ethics. Int Rev Neurobiol 2018; 138:219-240

World Medical Association Declaration of Helsinki. Ethical principles for medical research involving human subjects. JA

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  • Laura Hobson
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