Se investigó sobre el uso de ticagrelor más allá del año de sufrido un infarto de miocardio. Se probaron 2 dosis de ticagrelor 90 y 60 mg, en pacientes que sufrieron infarto de miocardio 1 a 3 años previos, encontrando beneficio en ambas dosis con respecto a placebo.

El potencial beneficio de la terapia doble antiplaquetaria aún no ha sido establecido más alla de los 12 meses en pacientes que sufrieron un infarto agudo de miocardio ( IAM ) .

Se investigó la eficacia y seguridad del ticagrelor en ese contexto .

Se randomizaron 21162 que sufrieron un IAM 1 a 3 años previos a ticagrelor 90 mg 2 veces al día, ticagrelor 60 mg 2 veces al dia o placebo. Todos los pacientes recibían AAS a baja dosis con un período de seguimiento medio de 33 meses. El objetivo primario de eficacia fue la suma de IAM, accidente cerebrovascular (ACV) y muerte cardiovascular; y de seguridad, la tasa de sangrado mayor con la escala TIMI .

Las 2 dosis de ticagrelor redujeron el evento primario  de eficacia comparado con placebo con tasas de Kaplan – meier a 3 años de 7.85 % ticagrelor 90 mg, 7.77 % ticagrelor 60 mg y 9.04 % placebo: tasa riesgo ticagrelor 90 mg vs placebo 0.85 ( p = 0.008 ), tasa riesgo ticagrelor 60 mg 0.84 ( p = 0.004 ). Las tasas de sangrado mayor fueron mayores con ambas dosis comparadas con placebo : 2.6 % , 2.3 % y 1.06 % respectivamente ( p < 0.001) mientras que las tasas de hemorragia intracraneana y hemorragia fatal fue similar en los 3 grupos  .

Conclusiones

En pacientes con IAM mayor a 1 año el tratamiento con ticagrelor reduce significativamente la tasa compuesta de muerte cardiovascular, IAM y ACV e incrementa la tasa de hemorragia mayor .

Comentario  

El PEGASUS es un estudio basado en 2 evidencias previas de clopidogrel de ensayos de prevención secundaria a largo plazo: el ensayo CAPRIE, que demostró sólo en base a un metaanálisis, la superioridad de clopidogrel sobre AAS, y el gran ensayo CHARISMA, que intentó la misma estrategia pero en todos los pacientes con antecedentes vasculares cardíacos, cerebrales y arterial periférico, sin embargo, el resultado fue negativo a excepción de un subgrupo señalado en la cita 23 de esta publicación, y demuestra que en aquellos pacientes con eventos más recientes IAM la estrategia clopidogrel + AAS es superior a AAS. El gran desafío de los antiplaquetarios en los síndromes isquémicos agudos se juega a 2 niveles, el primero y menos ambicioso, es la prevención de los eventos vinculados a la arteria revascularizada por un stent; y el segundo más ambicioso, la prevención de los eventos aterotrombóticos en forma global, sin embargo siempre debemos recordar que a mayor intensidad de antiagregacion conlleva a un lógico aumento de sangrado, esto se vio claramente en los ensayos con clopidogrel, prasugrel y ticagrelor; pero el ticagrelor comparado con prasugrel parece una opción más segura ya que no incrementa el sangrado con riesgo fatal .

Mi primera reflexión es, hasta que punto podemos prevenir más eventos y hasta que punto una estrategia antitrombótica más potente, y a la larga menos segura, pueda ser más eficaz; tal vez, el  proceso de la aterotrombosis es más complejo y pluricausal, esto está reforzado por la evidencia del gran aporte que juegan las estatinas y aún más con dosis más elevadas de las que utilizamos en la prevención habitual , estrategia que se repite también en la actualidad en los pacientes post ACV .

Desde el punto de vista del diseño, el ensayo es impecable, un gran ensayo 21.162 pacientes que comparan 2 dosis 90 y 60 mg con placebo y AAS en las 3 ramas , con un buen tiempo de seguimiento de casi 3 años y  un perfil de pacientes de mayor riesgo: mayores de 50 años con uno o mas de los siguientes factores de riesgo : DBT medicada – edad > 65 años – Cl Cr < 60 ml / min – IAM previo – enfermedad múltiples vasos; y excluye los pacientes de mayor riesgo de sangrado ya que no se aleatorizaron pacientes con necesidad de otros antitrombóticos – patología con potencial riesgo de sangrado y enfermedad GI previa – diálisis y hepatopatía – y bradicardia por los hallazgos del PLATO.

Los hallazgos de eficacia son consistentes en ambas dosis, a  saber, la reducción el evento compuesto primario ( se previenen 40 y 42 eventos  con cada dosis ) y si los separamos, muestra un impacto significativo en la mortalidad asociada a eventos vasculares , IAM y ACV con un impacto no significativo en muerte cardiovascular ( p < o.o7 ) y ACV isquémico ( p < 0.06 ). Con respecto a la seguridad, se demuestra un incremento en el sangrado TIMI mayor  ( 41 eventos y 31 eventos cada 10.000 pts tratados ) y menor y que requiere transfusión, con un incremento de disnea, dato previo del PLATO probablemente secundario al efecto del ticagrelor sobre la adenosina, una de las hipótesis que explican el hallazgo de reducción de mortalidad del PLATO, gota, y además un incremento significativo de discontinuación asociado a la droga activa sin impacto sobre el sangrado fatal, dato no menor que repite los hallazgos del PLATO y muestra que tal vez de los nuevos antiagregantes, el ticagrelor podría ser el más seguro .

Es interesante el hallazgo que el  incremento del sangrado supera al PLATO, es difícil explicar este dato más aún porque de inicio se excluyen los pacientes con un perfil de mayor riesgo de sangrado, sin embargo, se tratan de poblaciones de pacientes diferentes con un tiempo de exposición diferente por lo que con el mero análisis de los resultados no podemos arribar a una conclusión definitiva.

Este ensayo quiere responder la pregunta aún no resuelta de si existe alguna razón para prologar más alla del año como recomiendan las guías la doble estrategia antiplaquetaria, varios estudios y análisis retrospectivos intentan responder esta pregunta aún no resuelta, de hecho, el DAPT presentado por Kereaikes en el ultimo AHA intentó dar luz a este interrogante y también arribó a la misma conclusión, en seguridad el 61 % incrementó el sangrado mayor con mayor exposición a la droga y curiosamente en la misma sesión se presento el ensayo ISAR SAFE que demuestra que no hay diferencia entre ambos tiempos de exposición 6 y 12 meses si bien son poblaciones diferentes al PEGASUS apuntan a la misma pregunta.

Es lógica la conclusión del PEGASUS, la extensión en el tiempo del ticagrelor reduce los eventos isquémicos pero incrementa la hemorragia : volvemos a resaltar se previenen 40 y 42 eventos con el precio a pagar de 41 y 31 eventos de sangrado.

Creo que en el futuro debemos reunir más evidencia para prolongar el tiempo de antiagregación más aún con antiplaquetarios más potentes y potencialmente menos seguros que el clopidogrel y asociada a la mejoría en el diseño de los stents que los hacen menos trombogénicos y con la necesidad de un menor tiempo de antiagregación .

En conclusión, tanto en el escenario de un paciente recientemente revascularizado como en los ensayos de prevención secundaria a largo plazo necesitamos evidencias tanto en lo que hace a registros como ensayos clínicos para asegurar el tiempo necesario de doble antiagregación, es difícil decir que esta extensión del tiempo de terapia antiagregante debería extenderse a todos los pacientes, ya que aún no poseemos evidencias suficientes para asegurar esta premisa, tal vez sólo algunos pacientes se benefician con esta estrategia, nuestro desafio en el futuro es poder identificar con mayor precisión que perfil de pacientes requieren esta extensión en el tiempo de tratamiento por ahora los 12 meses parecerían ser el tiempo mas lógico en lo que respecta a eficacia y seguridad.

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