Utilizando los datos genéticos provenientes de 16 estudios de casos y controles y cohorte, los autores realizaron un estudio para evaluar la asociación entre mutaciones en el gen NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) que inactivan su producto proteico (un transportador del colesterol de la dieta desde la luz intestinal al enterocito) y los niveles de colesterol LDL y el riesgo de enfermedad coronaria.

En una primera etapa del estudio se secuenció el gen de la NPC1L1 (fase de secuenciación) e identificaron 15 mutaciones que podrían inactivar al transportador de colesterol en 22.092 participantes de 7 estudios de casos y controles y 2 estudios de cohorte (7.364 con enfermedad coronaria y 14.728 sin enfermedad). Hubo 34 portadores heterocigotas de estas mutaciones, una de las cuales (p.Arg406X) tuvo una frecuencia del 0,02% entre participantes de origen europeo (no hubo entre descendientes de africanos o del sur de Asia con esta mutación). Esta última variante fue genotipificada en un adicional de 22.590 participantes con enfermedad coronaria y 68.412 sin enfermedad coronaria provenientes de nueve estudios. En esta fase, se identificaron otros 48 portadores heterocigotas de la mutación inactivante. No hubo diferencias significativas en las características basales entre los portadores y no portadores de mutaciones que inactivan el transportador de colesterol. Los niveles de colesterol total (diferencia media ajustada -13 mg/dl; p=0,03) y de LDL colesterol (diferencia media ajustada -12 mg/dl; p=0,04) fueron significativamente menores entre los portadores, mientras que no hubieron diferencias significativas en los niveles de triglicéridos ni de HDL colesterol (p=0,11 y 0,29 respectivamente). La frecuencia de portadores entre los participantes con enfermedad coronaria fue de 0,04% y entre los controles de 0,09%, lo que indica una reducción en el odds de enfermedad coronaria entre los portadores de la mutación que inactiva al transportador de colesterol del 53% (OR 0,47; IC 95% 0,25 a 0,87; p=0,008). Este efecto protector fue evidente tanto en el subgrupo de descendientes de africanos (OR 0,83) como en el de descendientes de europeos (OR 0,43).

Los autores concluyen que los portadores de la mutación que inactiva al transportador de colesterol NPC1L1 tuvieron menores niveles colesterol LDL y menor riesgo de enfermedad coronaria. Debido a que el transportador NPC1L1 es el objetivo terapéutico del ezetimibe, estos resultados incrementan la probabilidad previa de que la droga reduzca el riesgo de enfermedad coronaria. Los efectos de la inhibición genética del transportador pueden diferir de la inhibición farmacológica con ezetimibe, dado que éstos son la consecuencia de la interacción de múltiples factores incluyendo los potenciales efectos adversos de la droga que no son evaluados en los modelos genéticos. Es evidente que la magnitud del efecto sobre la enfermedad coronaria fue mayor que la que podría esperarse para una reducción de 12 mg/dl del LDL colesterol, lo cual podría deberse a que una reducción de esta magnitud a lo largo de toda la vida podría inducir a reducciones más grandes del riesgo que los tratamientos iniciados más tarde en el curso de la vida, a que la pérdida genética de la función del transportador de colesterol se asocie a una reducción en la absorción intestinal de otras sustancias aterogénicas o a una sobreestimación en el tamaño del efecto.

Comentario: Los resultados de este gran estudio colaborativo genético indican que los portadores heterocigotas de mutaciones que inactivan el transportador NPC1L1 tienen menores niveles de LDL colesterol y riesgo cardiovascular que los no portadores, lo que lo identifica como un objetivo terapéutico potencial. Debido a que este transportador es el objetivo terapéutico del ezetimibe, este estudio sugiere que la droga podría ser útil para reducir el riesgo cardiovascular.

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