La enfermedad vascular periférica afecta a mas de 200 millones de personas alrededor del mundo¹. La misma es un marcador de aterosclerosis sistémica, y a su vez en muchos casos ocasiona grandes limitaciones a la vida cotidiana. Este grupo de pacientes se encuentra en un alto riesgo de padecer eventos isquémicos de todo tipo.

En los últimos años, se han desarrollado diferentes estrategias de tratamiento para la prevención de eventos vasculares en este grupo de pacientes. El máximo exponente de esto es el estudio COMPASS², en el que el agregado de dosis bajas de Rivaroxabán (2.5mg c/12hs) al tratamiento con aspirina en pacientes con enfermedad vascular periférica crónica y estable redujo un punto final combinado de muerte cardiovascular, ACV e infarto agudo de miocardio.

Sin embargo, y análogo a lo que sucede con la enfermedad coronaria y la insuficiencia cardíaca, persiste un significativo riesgo residual a pesar de la terapia contemporánea moderna. Los pacientes que han debido someterse a una revascularización periférica por un evento vascular agudo tienen 4 veces mas riesgo de isquemia arterial aguda, y hasta un 30% mayor riesgo de infarto agudo de miocardio³. A raíz de estas observaciones, se diseñó el estudio VOYAGER-PAD para evaluar si el agregado de Rivaroxaban a la terapia estándar en misma dosis del COMPASS en este grupo de pacientes reduciría la tasa de eventos isquémicos.

La elección de la droga y la dosis se influenció por los resultados del estudio ATLAS-ACS-TIMI51⁴, en el que el tratamiento con este fármaco redujo la tasa de eventos isquémicos en pacientes luego de un síndrome coronario agudo. El uso de anticoagulantes orales antagonistas de vitamina K ya había sido evaluado en dos ensayos randomizados en este grupo de pacientes, el estudio WAVE⁵, y el Dutch bypass oral anticoagulants or Aspirin trial⁶, sin evidencia de beneficio con estas drogas, y con aumento del sangrado, lo cual favoreció la elección actual de inhibidores directos del factor Xa.

Metodología⁷

VOYAGER-PAD es un estudio internacional, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase III. Incluyó pacientes mayores de 50 años con enfermedad vascular periférica sintomática documentada, alteración del índice tobillo brazo, y una revascularización exitosa en los últimos 10 días.

Todos los pacientes recibieron AAS 100mg, y se realizó una aleatorización 1:1 a rivaroxabán 2.5mg c/12hs o placebo. Se estratificó la aleatorización según el tipo de revascularización: Quirúrgica, endovascular con clopidogrel o endovascular sin clopidogrel. El uso concomitante de clopidogrel estaba permitido hasta por 6 meses.

Objetivo primario: Compuesto por los siguientes:

-Infarto agudo de miocardio

-ACV

-Muerte cardiovascular

-Isquemia arterial aguda periférica

-Amputación por patología vascular

Objetivo primario de seguridad: Sangrado mayor según clasificación TIMI.

Objetivos secundarios de seguridad: Sangrado mayor según clasificación BARC y ISTH

Se realizó un análisis por intención a tratar. Para el cálculo muestral, se utilizó una tasa de eventos esperada de 7.5% por año, con una reducción esperada de 20%. Para una potencia de 90%, con un error alfa unilateral de 2.5%, se calculó un tamaño muestral de 6500 pacientes.

Resultados

Se aleatorizaron 6564 pacientes, 3286 a rama rivaroxabán, y 3278 a rama placebo. Un 33.2% en la rama rivaroxabán y 31.1% en la rama placebo discontinuaron el tratamiento de forma prematura.

No se observaron diferencias en las características basales entre ambos grupos. La edad promedio fue de 67 años, y 26% eran mujeres. Se observó una alta tasa de factores de riesgo cardiovascular: mas de 80% de hipertensos, 40% de diabéticos, 60% de dislipémicos y 35% de tabaquistas activos. Menos de un tercio padeció de enfermedad coronaria sintomática, y apenas 10% tenía antecedente de IAM. Más del 95% padecían de claudicación intermitente, y 30% tenían antecedente de isquemia arterial crítica. 1/3 de las revascularizaciones fueron quirúrgicas, mientras que el resto fueron endovasculares.

En cuanto al tratamiento basal, 80% se encontraba con estatinas, 64% con IECA/ARAII, 99% con aspirina, y 50% clopidogrel a la hora de la aleatorización.

El Objetivo primario ocurrió en el 17.3% de los pacientes a 3 años en la rama rivaroxabán, y en el 19.9% en la rama placebo (HR 0.85, IC 0.76-0.96, p=0.009) (Figura 1)

El análisis individual de todos los puntos que componen el objetivo primario múltiple evidenció una diferencia significativa a favor de la rama intervención para la isquemia arterial aguda, pero no evidenció diferencias para el resto (Tabla 1)

Tabla 1: Análisis individual de los puntos del objetivo primario combinado

Figura 1: Diferencias en el objetivo primario entre rama rivaroxabán y rama placebo.

Discusión y análisis

En este ensayo aleatorizado, el agregado de rivaroxabán 2.5mg c/12hs al tratamiento con aspirina 100mg disminuyó la ocurrencia del objetivo primario combinado de infarto agudo de miocardio, ACV, muerte cardiovascular, isquemia arterial aguda y amputación en un 15% en pacientes con una revascularización reciente de miembros inferiores por enfermedad vascular sintomática. La separación de las curvas se observó tempranamente, desde los 3 meses, y no se observó diferencia en los subgrupos preespecificados.

En mi opinión, creo que no sorprende el resultado positivo, dados los resultados de estudios previos. Sin embargo, es llamativo que la reducción observada fue tal vez menor de la esperada (recordemos que se utilizó 20% para el calculo muestral), teniendo en cuenta que en el subestudio de pacientes de enfermedad vascular periférica del COMPASS, el agregado de rivaroxabán redujo un 28% la tasa de infarto agudo de miocardio, ACV o muerte cardiovascular, y un 46% la tasa de eventos vasculares periféricos adversos.  Tal vez esto se pueda explicar por el uso concomitante de tienopiridinas en muchos de los pacientes.

De todas maneras, si bien se trata de la misma droga y misma dosis, en pacientes con enfermedad vascular periférica, sería incorrecto tratar a los grupos de pacientes del COMPASS y el VOYAGER como iguales. En el COMPASS, todos los pacientes se encontraban al menos a un año de un evento vascular, mientras que en el VOYAGER todos los pacientes se encontraban a máximo 10 días de un evento. COMPASS incluyó además un grupo más heterogéneo de pacientes, por ejemplo, aquellos con enfermedad carotídea. Otro punto importante es que los objetivos primarios son también distintos, reflejo de que la hipótesis testeada en los estudios es distinta.

Es llamativa la baja tasa de enfermedad coronaria concomitante de estos pacientes, siendo que frecuentemente las dos patologías van de la mano. Sin embargo, la frecuencia observada es similar a la de otro estudio de pacientes con enfermedad vascular periférica: el EUCLID. Es tal vez una fortaleza del estudio que se trate de una población principalmente con patología vascular, y no un subgrupo dentro de un estudio de pacientes con cardiopatía isquémica.

Analizando en profundidad los resultados, se estima que con esta estrategia se previenen, por cada 10.000 pacientes tratados, 181 eventos primarios (NNT 38), y se causan 29 sangrados. Esto se podría traducir en que se previenen 6 eventos por cada sangrado causado. La reducción de eventos parece estar concentrada en la isquemia arterial aguda, pero el estudio no tenía poder para evaluar cada punto del objetivo primario combinado de forma individual. En definitiva, impresiona que si bien hay un aumento del sangrado (lógico dado el agregado de una droga anticoagulante) al medirlo por criterios ISTH, y una tendencia no significativa a un aumento de sangrado mayor por criterios TIMI, el balance favorece ampliamente al beneficio clínico.

Como la mayoría de las terapéuticas modernas, impresiona que mucho se reduce a la elección del paciente adecuado. A la espera de la traducción de estos resultados a guías de práctica clínica, parecería haber suficiente evidencia para el uso de rivaroxabán en este grupo de pacientes, sobre todo en aquellos con bajo riesgo hemorrágico, para prevenir la aparición de nuevos eventos isquémicos en el seguimiento.

A futuro, sería interesante contar con los resultados según la estratificación de aleatorización que se realizó al inicio del estudio: quirúrgicos, endovasculares con clopidogrel y sin clopidogrel, para evaluar la consistencia del efecto beneficioso observado en toda la población del estudio.

Link a full text: https://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa2000052

Bibliografía:

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-Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, Dagenais GR, Hart RG, Shestakovksa O, et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 377:1319-1330

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-The Warfarin Antiplatelet Vascular Evaluation Trial Investigators. Oral anticoagulant and antiplatelet therapy and peripheral arterial disease. N Engl J Med. 2007;357:217-227.

-Dutch Bypass Oral anticoagulants or Aspirin (BOA) Study Group. Efficacy of oral anticoagulants compared with aspirin after infrainguinal bypass surgery (The Dutch Bypass Oral anticoagulants or Aspirin study): a randomised trial. Lancet 2000; 355: 346–51

-Capell WH, Bonaca MP, Nehler MR, Chen E, Kittelson JM, Anand SS, et al. Rationale and design for the Vascular Outcomes study of ASA along with rivaroxaban in endovascular or surgical limb revascularization for peripheral artery disease (VOYAGER PAD). Am Heart J. 2018 May;199:83-91