Tratamiento hipoglucemiantes para pacientes con insuficiencia cardíaca y diabetes

Tratamiento hipoglucemiantes para pacientes con insuficiencia cardíaca y diabetes

La diabetes (DBT) es una comorbilidad frecuente en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC). La mortalidad por IC es frecuente en pacientes con DBT y enfermedades cardiovasculares1,2. Por otro lado, los pacientes con DBT tienen 2 veces mayor riesgo de desarrollar IC3. Hay evidencia contradictoria sobre el riesgo de internaciones por insuficiencia cardíaca entre algunas clases

La diabetes (DBT) es una comorbilidad frecuente en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC). La mortalidad por IC es frecuente en pacientes con DBT y enfermedades cardiovasculares1,2. Por otro lado, los pacientes con DBT tienen 2 veces mayor riesgo de desarrollar IC3.

Hay evidencia contradictoria sobre el riesgo de internaciones por insuficiencia cardíaca entre algunas clases de hipoglucemiantes. En general, los pacientes con IC eran excluidos de los ensayos de hipoglucemiantes. Sin embargo, muchos tratamientos de este tipo reducen el riesgo de IC y eventos cardiovasculares.

En 2008, la Administración de drogas y alimentos (FDA) y la Agencia Europea de Medicinas (EMEA) solicitaron datos sobre la seguridad cardiovascular a largo plazo en estudios de hipoglucemiantes para poder emitir su aprobación. Dicha exigencia emergió, debido a 2 metanálisis que informaron eventos cardiovasculares con dos drogas del grupo tiazolidinadionas, muraglitazar y rosiglitazona4. Sin embargo, dichas exigencias no incluyeron específicamente la IC. Pero estudios más recientes, asociaron los inhibidores de la dipoptidyl peptidasa-4 (DPP-4) (saxagliptina y alogliptina, pero no sitagliptina) a incremento del riesgo de internaciones por IC, han reafirmado la importancia de los eventos por IC en hipoglucemiantes.

¿Pueden los Hipoglucemiantes aumentar el riesgo de desarrollo o empeoramiento de Insuficiencia cardíaca?

Metformina y sulfonilureas:

La metformina reduce los eventos macrovasculares, según algunos ensayos clínicos randomizados, y en la actualidad está recomendada como tratamiento de primera línea en pacientes con DBT tipo 2. No hay estudios aleatorizados que hayan evaluado si este fármaco debe ser de primera línea en pacientes con DBT e IC5.

Las sulfonilureas mejoran el control glucémico por aumento en la liberación de insulina y no generan retención de sodio. Sin embargo, tampoco existen estudios clínicos aleatorizados que hayan evaluado su seguridad cardiovascular, específicamente en pacientes con IC.

Tiazolidinadionas:

Actúan aumentando la sensibilidad a la insulina, mejorando la presión arterial, el perfil lipídico y potencialmente reduciendo el desarrollo de aterosclerosis. A pesar del metanálisis del 2007 que sugirió un aumento en el riesgo de infarto de miocardio (IAM) y una tendencia a mayor riesgo de muerte con rosiglitazona, análisis subsecuentes no encontraron riesgo eventos cardíacos con el uso de dicho fármaco.

Varios estudios asociaron el riesgo de desarrollar IC con el uso de tiazolidinadionas. El estudio PROACTIVE evidenció aumento en el riesgo de hospitalizaciones por IC con pioglitazona (6%) vs placebo (4%), p=0.007. Por su lado, la rosiglitazona demostró en el estudio RECORD 6, el doble de eventos de IC fatal y no fatal comparado con placebo (2.7% vs 1.3%; HR 2.1, IC 95% 1.35 – 3.27). De los 61 casos de IC, 4 de ellos fueron fatales, y 30% de los sobrevivientes murieron durante el seguimiento. Es por ello que las guías de DBT e insuficiencia cardíaca no recomiendan utilizar tiazolidinadionas en pacientes con síntomas y signos de IC congestiva, y contraindican su uso en pacientes con IC y clase funcional (CF) III-IV.

Insulina:

La insulina tiene efecto anti-natriurético dosis dependiente, y se puede ver mínima retención de fluidos con su uso, particularmente en pacientes con pobre control glucémico al momento del inicio. Sin embargo, es incierto aún si la insulina puede aumentar el riesgo de IC. En el estudio ORIGIN, se aleatorizaron más de 12.500 pacientes con hiperglucemia a recibir insulina glargina o placebo, sin encontrarse aumento en el riesgo de IC (HR 0.9; IC 95% 0.77-1.05).

Aunque no hay evidencia aleatorizada sobre efecto desfavorable de insulina sobre la IC, las guías recomiendan su uso con precaución en este grupo de pacientes.

Inhibidores de la Dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4):

Hay estudios aleatorizados con placebo que evaluaron la seguidad de los inh. DPP-4 en pacientes con DBT tipo 2.

El estudio SAVOR-TIMI 53, 16.492 pacientes con DBT y alto riesgo de eventos cardiovasculares se aleatorizaron a saxagliptina o placebo. El grupo aleatorizado a saxagliptina presentó mayor riesgo de internaciones por IC (HR 1.27; IC 95% 1.07-1.51; p=0.007).

El estudio EXAMINE, evaluó 5.380 pacientes post infarto de miocardio a recibir alogliptin vs placebo. No hubo diferencias en cuanto a muerte cardiovascular y hospitalizaciones por IC (HR 1.00; IC 95% 0.82-1.21). En aquellos sin antecedentes de falla cardíaca, hubo aumento en el riesgo de IC con alogliptina (2.2% vs 1.3%, HR 1.76; IC 95% 1.07-2.90) 7.

El último estudio, TECOS, evaluó la sitagliptina en 14.671 pacientes con DBT tipo 2 y enfermedad aterosclerótica; y no evidenció aumento en las internaciones por IC (HR 1.00; IC 95% 0.83-1.20).

Recientemente, la FDA publicó una alerta sobre la saxagliptina o alogliptina para el riesgo de IC. Los consensos actuales de diversas sociedades sugieren utilizar con cautela los inhibidores DPP-4 en pacientes con DBT e IC.

Agonistas del receptor del péptido simil glucagón-1:

El péptido simil glucagón-1 (GLP-1) es secretados por células ubicadas en el intestino distal en respuesta a la ingestión de comida. La estimulación del receptor GLP-1 en las células beta pancreáticas facilita la secreción de insulina dependiente de glucosa sumado a la supresión de liberación de glucagón por células alfa.

El estudio ELIXA evaluó el lixisenatide en pacientes con DBT tipo 2 que padecieron IAM dentro de 180 días. Comparado con placebo, no redujo el riesgo de eventos cardiovasculares mayores (MACE) (HR 1.02; IC 95% 0.89-1.17), sin impacto sobre las internaciones por IC (HR 0.96; IC 95% 0.75-1.23). Estos resultados se encontraron en pacientes con y sin antecedentes de IC. El estudio LEADER evaluó la seguridad CV del liraglutide en 9340 pacientes con enfermedad cardiovascular o factores de riesgo 8. El liraglutide redujo el riesgo de MACE (HR 0.87; IC 95% 0.78-0.97); también se disminuyó en un 22% la mortalidad cardiovascular, mientras que numéricamente hubo menor internación por insuficiencia cardíaca, sin diferencias estadísticamente significativas (218[4,7%] vs 248 [5.3%], HR 0.87; IC 95 0.73-1.05).

El estudio SUSTAIN-6 evaluó el semaglutide vs placebo en 3297 pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular o factores de riesgo. El estudio demostró no inferioridad en el punto final primario de MACE, y no hubo diferencias con respecto a eventos de IC (3.6% vs 3.3%, HR 1.11; IC 95% 0.77-1.61).

El estudio EXSCEL evaluó la seguridad cardiovascular del exenatide vs placebo en pacientes diabéticos de alto riesgo cardiovascular; el estudio demostró no inferioridad con respecto a MACE, y no hubo incremento en el riesgo de IC (HR 0.94; IC 95% 0.78 – 1.13).

A pesar de la seguridad aparente de los agonistas del receptor GLP-1 en pacientes con IC, algunos estudios muestran resultados divergentes en aquellos pacientes con IC establecida. El FIGHT aleatorizó 300 pacientes con o sin diabetes y fracción de eyección (FE) ≤ 40%, además de una internación reciente por IC (<14 días) a recibir liraglutide o placebo. El liraglutide no tuvo diferencias con respecto al punto final primario; sin embargo, los puntos estimados sugirieron mayor riesgo de muerte o eventos relacionados a IC con liraglutide en pacientes con diabetes (47% vs 34%; HR 1,54; IC 95% 0.97-2.46). El estudio LIVE evaluó 241 pacientes con o sin diabetes e IC con FE ≤45% a recibir liraglutide o placebo por 24 semanas. Se observó eventos cardíacos en 12 pacientes (10%) tratados con liraglutide y 3 del grupo placebo (3%) (p=0.04).

Los resultados divergentes en los diferentes estudios en pacientes con IC y FE reducida permanecen inconclusos. Debemos tener en cuenta que cada estudio posee diferentes características que no los asimila con otros, ej., tamaño de población, seguimiento, etc.

Inhibidor del co-transportador Sodio-Glucosa-2

El co-transportador Sodio-Glucosa-2 (SGLT-2) facilita el movimiento de glucosa y sodio a través de la membrana celular en el túbulo renal proximal. La inhibición del SGLT-2 resulta en la mejoría del control glucémico independiente de insulina debido a glucosuria de aproximadamente 70-80 gr/día.

El EMPA-REG OUTCOME fue un estudio de seguridad cardiovascular de empagliflozina; incluyó 7020 pacientes con DBT y enfermedad cardiovascular a recibir 10 o 25 mg de empagliflozina o placebo. Redujo el punto final primario de MACE (10.5% vs 12.1%; HR 0.86, IC 95% 0.74-0.99)9. Además, empagliflozina redujo el riesgo de admisiones por IC (4.1% vs 2.7%, HR 0.65; IC 95% 0.5-0.85). En pacientes con antecedentes de IC, empagliflozina se asoció numéricamente a menor tasa de internaciones por IC (10.4% vs 12.3%, HR 0.75; IC 95% 0.48-1.19) y mortalidad cardiovascular (8.2% vs. 11.1%; HR: 0.71; IC 95% 0.43 to 1.16).

El estudio CANVAS, evaluó 10.142 pacientes con DBT y alto riesgo cardiovascular a recibir canagliflozina o placebo10. El estudio demostró reducción en el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio y stroke no fatales con canagliflozina (26.9 vs 31.5 por 1000 pacientes-año, HR 0.86; IC 95% 0.75-0.97). Además, una reducción en el riesgo de internación por IC (5.5 vs 8.7 cada 1000 pacientes/año, HR 0.67, IC 95% 0.52-0.87). Sin embargo, se encontró un hallazgo no esperado de incremento en el riesgo de amputación dedo de pie en el grupo canagliflozina (6.3 vs 3.4 por 1000 pacientes -año, HR 1.97, IC 95% 1.41-2.75). Aquellos pacientes con antecedente de IC previa tuvieron mayor beneficio con el fármaco en estudio en lo que respecta a riesgo de muerte cardiovascular e internaciones por IC, en comparación con aquellos sin IC previa.

El estudio DECLARE incluyó 17.160 pacientes con o sin enfermedad aterosclerótica a recibir dapagliflozina vs placebo. A 4.2 años de seguimiento, y si bien no tuvo reducción del MACE, si evidenció menor tasa de muerte cardiovascular o internaciones por IC (4.9% vs. 5.8%; HR 0.83; IC 95%, 0.73 to 0.95; P = 0.005) a expensas de este último punto final. Sin embargo, se observó una mayor tasa de infecciones genitales que obligaron a discontinuar el tratamiento en el grupo dapagliflozina11.

La característica de los inhibidores SGLT-2 de optimizar el volumen a través de glucosuria y también inhibiendo el intercambiador sodio-hidrógeno a nivel renal y cardíaco resulta en una cascada de respuestas que incluye el incremento de natriuresis, disminución de fibrosis miocárdica e incremento en la contractilidad cardíaca.

Optimización de tratamiento en pacientes con diabetes e insuficiencia cardíaca

El control intensivo de factores de riesgo en pacientes con DBT mejoró los eventos clínicos en el estudio STENO-2. Si bien podríamos asumir que esta estrategia podría mejorar los eventos en pacientes con DBT e IC, esto no ha sido evaluado aún.

Las guías actuales no han sugerido estrategias específicas de tratmamiento más allá de evitar las tiazolidinadionas en estos pacientes.

La metformina es el agente recomendado de primera línea, debido a su relativa seguridad. Los inhibidores SGLT-2, podrían recomendados de segunda línea dado la reducción de MACE y eventos de IC en aquellos pacientes con IC establecida; no se debe dejar de tener en cuenta el riesgo aumentado de amputación de metatarso y dedos con canagliflozina, sin embargo, este efecto adverso no se ve con empagliflozina. Los agonistas del receptor GLP-1 deben utilizarse con precaución en pacientes con internación por IC, dado el riesgo de eventos adversos observados en el estudio FIGHT. Otros hipoglucemiantes no han demostrado beneficio en mortalidad y sólo deben ser considerados cuando los inhibidores SGLT-2 y el liraglutide no pueden usarse.

 

Direcciones futuras:

Dado los resultados en los estudios EMPA-REG OUTCOMES y CANVAS, el interés está puesto en el rol de los inhibidores SGLT-2 en pacientes con IC, sin importar la presencia de DBT.

Los estudios EMPEROR-Reduced y EMPEROR-Preserved evalúan eventos cardiovasculares de los inhibidores SGLT-2 en pacientes con IC con FE reducida o preservada, respectivamente. También hay estudios en marcha evaluando el impacto de estos fármacos en la hemodinamia, el contenido corporal de sodio, biomarcadores y de arritmias en pacientes con IC.

Los estudios futuros probablemente evalúen a los inhibidores SGLT-2 como potenciales primera línea de tratamiento, dado que la metformina no ha demostrado una reducción clara en la mortalidad.

 

Conclusiones:

El tratamiento de la diabetes en pacientes con insuficiencia cardíaca y viceversa es en uno de los focos de la cardiología, principalmente por los resultados positivos de los últimos hipoglucemiantes orales como son los inhibidores SGLT-2, agonistas del GLP-1 e inhibidores DPP-4. Esta revisión analiza cada hipoglucemiante oral por separado y la evidencia disponible en cuanto a su seguridad cardiovascular, enfocado en insuficiencia cardíaca. Podemos diferenciar 3 grupos, aquellos asociados a aumento en el riesgo de internaciones por IC (tiazolidinadionas), un segundo grupo con efecto neutro (agonistas del GLP-1 e inhibidores del DPP-4) y el último asociado a reducción de internaciones por IC (inhibidores del SGLT-2). Éste último grupo es el más prometedor en pacientes con insuficiencia cardíaca, y actualmente se encuentran en marcha estudios inclusive en pacientes sin diabetes y con IC.

 

Referencias:

1- Sharma A, Zhao X, Hammill BG, et al. Trends in noncardiovascular comorbidities among patients hospitalized for heart failure. Circ Heart Fail 2018; 11:e004646.

2- Sharma A, Green JB, Dunning A, et al. Causes of death in a contemporary cohort of patients with type 2 diabetes and atherosclerotic cardiovascular disease: insights from the TECOS trial. Diabetes Care 2017;40:1763–70.

3- Kannel WB, Hjortland M, Castelli WP. Role of diabetes in congestive heart failure: the Framingham study. Am J Cardiol 1974;34:29–34.

4- Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 2007;356:2457–71.

5- Eurich DT, Weir DL, Majumdar SR, et al. Comparative safety and effectiveness of metformin in patients with diabetes mellitus and heart failure: systematic review of observational studies involving 34,000 patients. Circ Heart Fail 2013;6:395–402.

6- Home PD, Pocock SJ, Beck-Nielsen H, et al. Rosiglitazone evaluated for cardiovascular outcomes in oral agent combination therapy for type 2 diabetes (RECORD): a multicentre, randomised, open-label trial. Lancet 2009;373:2125–35.

7- WhiteWB, Cannon CP, Heller SR, et al. Alogliptin after acute coronary syndromeinpatients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:1327–35.

8- Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311–22.

9- Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular Outcomes, and mortality in type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015;373 (22):2117-2128.

10- Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2017;377(7): 644-657.

11- Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular

Outcomes in type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-357.

 

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