La Insuficiencia Cardíaca Aguda (ICA) es una entidad altamente prevalente, y se asocia con alta morbilidad, mortalidad y costos económicos. En Estados Unidos solamente, las internaciones por ICA son mayores a 1 millón por año, acarreando un costo superior a los 60 billones de dólares.

Llamativamente, y a diferencia de la insuficiencia cardíaca crónica, hasta la actualidad no existen fármacos que hayan demostrado ser beneficiosos en esta entidad, y el tratamiento estándar son los diuréticos endovenosos, mientras que los vasodilatadores e inotrópicos se indican en pacientes seleccionados.

La serelaxina, una forma recombinante del péptido humano relaxina-2, es una hormona vasodilatadora pleiotrópica que se ha estudiado en pacientes con ICA, y luego de los resultados del estudio Fase III RELAX-AHF, ha crecido la expectativa de su utilidad en este grupo de pacientes.

Durante el embarazo, la relaxina, principalmente la relaxina-2, es un mediador de importantes cambios cardiovasuculares; descenso de la resistencia vascular sistémica (RVS), incremente del volumen minuto (VM) y el flujo sanguíneo renal con mejoría de la función renal. La relaxina se une a receptores de proteína-G, que se ubican predominantemente en la superficie de las células musculares lisas vasculares. Estos receptores incementan la concentración de óxido nítrico (ON) intracelular por activación de la ON sintetasa.

Estos receptores regulan otros mecanismos (activación de matriz metaloproteinasas 2 y 9, upregulation de receptores tipo B de endotelina e incremento en la expresión del factor de crecimiento endotelial) que promueven vasodilatación y otros efectos de remodelado en el curso de horas a días.

Estudios clínicos de mecanismos

Un estudio de FASE I de Dschietzig y cols. evaluó la seguridad y tolerancia en16 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, utilizó catéter en arteria pulmonar y evaluó diferentes dosis de serelaxina. A bajas dosis (10-100 mcg/kg/d) descendió la presión auricular derecha (RAP) y la presión wedge (PW). Altas dosis (960 mcg/kg/d) incrementó el VM e índice cardíaco (IC). En todas las dosis se redujo la RVS, aunque sólo en altas dosis fue estadísticamente significativa.

Ponikowski y cols. evaluó 71 pacientes con 48 hs de internación, presión arterial sistólica mayor a 115 mmhg y filtrado glomerular mayor a 30 ml/min/m2. A 20 hs de infusión de 30 mcg/kg/min, la serelaxina redujo la PW pero no tuvo efecto sobre el IC. Incrementó el clearence de creatinina un 39%, sugiriendo incremento en el flujo sanguíneo renal.

Voors y cols. evaluó el beneficio de la serelaxina en la hemodinamia renal, y enroló 65 pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, fracción de eyección (FEY) < 45% y filtrado glomerular 30-89 ml/min/m2, a recibir serelaxina 30 mcg/k/d o placebo por 24 hs. La serelaxina incremento el flujo plasmático renal en forma significativa. Este efecto resulta en descenso de la presión intraglomerular, que podría llevar a la protección renal observada en otros estudios clínicos.

Estudios Clínicos de eficacia

El primer estudio de eficacia de la serelaxina fue el Pre-RELAX-AHF (Fase II), que incluyó 234 pacientes a recibir 4 diferentes dosis posibles de la droga. Los pacientes presentaron mejoría significativa en la disnea, el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca, requerimiento de diuréticos, tiempo de estadía y mortalidad CV a 60 y 180 días. Los mayores beneficios se observaron con la dosis de 30 mcg/k/d.

El RELAX-AHF, estudio en Fase III, aleatorizó 1161 pacientes con insuficiencia cardíaca aguda, que recibieron 48 hs de serelaxina 30 mcg/k/d o placebo. La serelaxina redujo el empeoramiento temprano de la insuficiencia cardíaca y redujo un 30% la probabilidad de empeoramiento de la ICA más allá de los 14 días. No halló beneficio en la sobrevida a 60 días y muerte cardiovascular o reinternación por insuficiencia cardíaca o falla renal dentro de los 60 días; sin embargo, los pacientes del grupo serelaxina tuvieron un 37% de reducción en la mortalidad total y de causa cardiovascular a los 180 días (p=0,028), este efecto se atribuyó a la reducción en la muerte súbita y otras causas cardiovasculares, mientras que no hubo diferencia en la muerte asociada a la insuficiencia cardíaca.  Además, los pacientes tratados con serelaxina presentaron reducción de estadía hospitalaria y de biomarcadores; y menor dosis acumulada de diuréticos. Las limitaciones fueron, por un lado, que la mortalidad no fue preespecificada como un punto final primario, y el estudio no tuvo los suficientes eventos para dar una evidencia definitiva sobre el efecto de la serelaxina sobre este punto; y por otro lado, los pacientes elegibles en RELAX-AHF no son generalizables a todos los pacientes con ICA de la vida real (sólo el 20% de los pacientes del registro ADHERE cumplen los criterios de inclusión).

Seguridad

La serelaxina parece tener un perfil seguro. En el RELAX-AHF, los pacientes que recibían serelaxina presentaron reducción de la dosis con mayor frecuencia ( 29 vs 18% p <0,0001). En el estudio Fase I hubo elevación de la creatinina en el día 9 con altas dosis, pero no con la dosis de 30 mcg/k/d.

Sólo debe controlarse cuidadosamente la presión arterial.

Mecanismos terapéuticos en ICA

– Hemodinámicos

La serelaxina posee un efecto vasodilatador, que reduce la PW, presión arterial pulmonar y RAP, disminuyendo la congestión venosa. Reduce la RVS y en altas dosis incrementa el IC, no a las dosis de 30 mcg/k/d. La menor tasa de efectos adversos asociados a la disfunción renal comparado con placebo en el RELAX-AHF, se atribuyó en parte al efecto de la serelaxina en el incremento del flujo sanguíneo renal.

– Efectos protectores de órganos

La observación que el incremento en el riesgo de eventos adversos incluyendo mortalidad persiste luego de un episodio de ICA sugiere mecanismos fisiopatológicos involucrados que, una vez iniciados, avanzan independientemente de la congestión vascular. Uno de ellos puede ser el daño agudo de órgano durante el episodio de ICA. Los biomarcadores (troponina, NT-proBNP, creatinina, etc) en RELAX-AHF se incrementaron menos con serelaxina, reflejando una reducción en el daño de órgano.

– Efectos celulares protectores

Estudios animales sugieren que la serelaxina posee propiedades celulares protectoras por múltiples mecanismos.  Atenúa el estres oxidativo mediado por angiotensina-II, y en roedores reduce el daño oxidativo, la fibrosis cardíaca y otros marcadores de injuria celular en respuesta a la isquemia miocárdica.

Status actual y futuro

En Febrero 2014, un comité de revisión cardiovascular y renal de la FDA votó en forma unánime en contra de la aprobación de la serelaxina para la mejoría de síntomas en ICA debido a un sólo estudio de eficacia.

En octubre 2013 inició el estudio RELAX-AHF-2 (que aún se encuentra enrolando pacientes), un nuevo estudio fase III, multicéntrico, de 6800 pacientes para evaluar la mortalidad a 180 días y el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca a 5 días como puntos finales primarios.

Otro estudio lleva actualmente enrolados 1520 pacientes de al menos 8 países de Asia (RELAX-AHF-ASIA) para evaluar la mejoría de síntomas y signos de insuficiencia cardíaca como punto final primario.

Conclusión:

La serelaxina es un péptido recombinante vasodilatador que promete ser un tratamiento novedoso para la ICA. Los resultados de los estudios clínicos sugieren que la misma es efectiva en mejorar los síntomas de congestión, acortar la estadía hospitalaria y posiblemente reducir la mortalidad a 180 días. Esta droga es bien tolerada sin efectos adversos serios reportados. Nuevos ensayos clínicos se encuentran en período de enrolamiento para reafirmar los resultados obtenidos en los estudios previos.

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