Este estudio analizó diferentes fenotipos de la ICFEp con descompensación aguda y su evolución clínica.

Introducción

La insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada (ICFEp), afecta aproximadamente a la mitad de los pacientes con insuficiencia cardiaca (IC) y está asociado con una alta morbilidad, mortalidad y deterioro de la calidad de vida; se estima que la ICFEp sea el fenotipo más prevalente de la IC, con un aumento en la prevalencia del 1% por año (1). El entendimiento parcial de los mecanismos subyacentes de la enfermedad ha limitado el diagnóstico temprano y el tratamiento. Hasta la fecha, existen pocas alternativas de terapia especifica para la enfermedad, exceptuando a los resultados del estudio EMPREROR PRESERVED con empagliflozina, hemos visto una larga lista de fracasos con otros medicamentos. Estos resultados contrastan con los avances en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con función sistólica reducida (ICFEr), donde cada vez existen nuevas alternativas de terapia específica.

Se han identificado múltiples factores de riesgo para la ICFEp, incluyendo la edad avanzada, el género femenino, la historia de hipertensión arterial (HTA), diabetes mellitus (DM), fibrilación auricular (FA) y enfermedad coronaria, entre otros; a su vez, las anormalidades estructurales y funcionales también son heterogéneas.  Varios estudios han tratado de demostrar que existen diferentes fenotipos de la ICFEp y se han diseñado modelos estadísticos para clasificarla en “fenogrupos” con diferencias en el pronóstico (2).

Fenogrupos en la ICFEp

Un modelo de análisis de clases latentes del I-PRESERVE (Irbesartan in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction Study) (3) con validación en el CHARM-Preserved (Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity) (4), encontró 6 subgrupos con diferencias significativas en supervivencia, con un peor pronóstico para el subgrupo C, caracterizado por una alta prevalencia de obesidad, dislipidemia, DM, anemia y enfermedad renal y en el subgrupo F en el cual predominaba el género femenino, edad avanzada, desnutrición y una alta tasa de FA, enfermedad valvular, insuficiencia renal y anemia (5).

De manera similar, fue publicado en el 2020 un análisis del TOPCAT (Treatment of Preserved Cardiac Function Heart Failure with an Aldosterone Antagonist Trial) (6) que permitió identificar 3 fenogrupos basados en características clínicas, biomarcadores, hallazgos ecocardiográficos y tonometría arterial. El fenogrupo 1 se caracterizó por ser más jóvenes, mayor prevalencia de tabaquismo, clase funcional preservada y menos evidencia de hipertrofia ventricular y rigidez arterial; el fenogrupo 2 fueron pacientes de mayor edad, con remodelación concéntrica del ventrículo izquierdo, FA, dilatación auricular izquierda, rigidez arterial y calcificación arterial; el fenogrupo 3 fueron pacientes con mayor deterioro funcional, obesidad, DM, enfermedad renal, hipertrofia ventricular, niveles elevados de renina, factor de necrosis tumoral y fibrosis hepática. Este último fenogrupo tuvo peor pronóstico, comparado con los fenogrupos 1 y 2 y la terapia con espironolactona estuvo asociada con una mayor reducción del riesgo del desenlace primario (muerte cardiovascular, hospitalización por insuficiencia cardiaca o paro cardiaco abortado) (7); cabe anotar que este es un análisis post hoc y que el estudio primario solo demostró un beneficio en el desenlace de hospitalización por insuficiencia cardiaca en todos los pacientes con ICFEp (el desenlace primario compuesto no fue estadísticamente significativo) (6).

 Fenogrupos en la ICFEp con descompensación aguda

Recientemente se publicó en British Medical Journal un artículo acerca de los fenotipos de la ICFEp con descompensación aguda (8). Se trata de un estudio en la población japonesa, liderado por el Dr Shungo Hikoso, de la universidad de Osaka.  Se realizó un análisis post hoc de la base de datos del PURSUIT-HFpEF (Prospective mUlticenteR obServational stUdy of patIenTs with Heart Failure with preserved Ejection Fraction) (9), empleando nuevamente la herramienta estadística del análisis de clases latentes, la cual se utiliza para encontrar patrones de asociación y permite agrupar datos de análisis multivariados (subgrupos).
En este estudio se incluyeron en total 83 variables continuas y categóricas (de 161 variable candidatas) y los resultados arrojaron 4 fenogrupos. La cohorte de derivación fueron los pacientes reclutados en el PURSUIT-HFpEF del 2016 al 2018 y la cohorte de validación, aquellos reclutados entre el 2019 y 2020; el desenlace primario fue el compuesto de todas las causas de mortalidad y hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca.

Los 4 grupos fueron denominados según su característica principal: “problemas del ritmo”, “desacoplamiento ventrículo-arterial”, “bajo gasto y congestión sistémica” y “falla sistémica” (Figura 1). En el grupo 1, la arritmia fue el disparador más frecuente de la descompensación; la disfunción renal, DM e hiperuricemia fueron menos frecuentes, siendo este grupo el de menor carga de comorbilidades.  El grupo 2 se caracterizó por niveles más elevados de péptido natriurético (BNP), ritmo sinusal, mayor prevalencia de DM, HTA y enfermedad renal y tuvieron mayor índice de masa ventricular. El grupo 3 tenía niveles más elevados de gamaglutamil transferasa (GGT) y de bilirrubina total al ingreso hospitalario; la mitad de los pacientes tenían historia previa de hospitalización por IC (la frecuencia más alta entre los grupos) y la presión arterial y frecuencia cardiaca fueron las más bajas. Finalmente, el grupo 4 fue caracterizado por niveles más elevados de proteína C reactiva, infecciones como disparador de la descompensación y un peor estado nutricional. Todos estos hallazgos fueron consistentes entre la cohorte de derivación y la de validación (8).

Respecto al desenlace primario, los grupos 2, 3 y 4 tuvieron significativamente peor pronóstico que el grupo 1 y el grupo 3 tuvo mayor tasa de mortalidad y hospitalización; estos hallazgos fueron similares, pero no del todo consistentes en la cohorte de validación.

Figura 1: Fenogrupos ICFEp con descompensación aguda

Modificado de Sotomi Y, et al. Heart (2022) heartjnl-2021-320270.

Discusión

Los autores de este estudio resaltan la utilidad de la clasificación fenotípica de los pacientes con ICFEp aguda con el objetivo de desarrollar estrategias terapéuticas individualizadas según la categoría en la que se clasifique el paciente; enfatizan en una estrategia “agresiva” de control del ritmo en el grupo 1, un adecuado control de la presión arterial en el grupo 2, un enfoque al control del estado de volumen en el grupo 3 y proponen que quizá este grupo sea el que más se beneficie e los inhibidores del cotransportador sodio-glucosa (iSGLT2); el grupo 4 por su parte se beneficiaría de estrategias de prevención de infecciones y soporte nutricional.

Cuando analizamos la utilidad de esta clasificación y las propuestas del manejo individualizado, realmente no difiere de las recomendaciones actuales del tratamiento de la insuficiencia cardiaca aguda: manejo de la sobrecarga hídrica, medidas de soporte, buscar y tratar los disparadores de la descompensación y el control de las comorbilidades, que es el pilar del tratamiento de los pacientes con ICFEp (10). Por otro lado, este estudio tiene varias limitaciones: su carácter retrospectivo que favorece sesgos de información y que no permite hacer asociaciones de causalidad con los desenlaces estudiados; las diferencias étnicas, sociales, dietarias y culturales de la población japonesa limita de forma importante la validez externa de este estudio. Además, el contexto clínico de los pacientes con descompensación aguda es muy heterogéneo y difiere al comportamiento del paciente crónico, lo que le resta utilidad a esta clasificación.

Varios estudios han intentado clasificar los fenotipos de la ICFEp, pero los resultados no han sido consistentes en las diferentes poblaciones estudiadas, lo que ratifica la heterogeneidad de estos pacientes y la necesidad de un enfoque integral, encaminado al diagnóstico temprano, control de factores de riesgo, tratamiento óptimo de las comorbilidades, control del estado de volumen plasmático, identificar y tratar los disparadores de la descompensación y considerar siempre la rehabilitación cardiaca y el estado nutricional como parte del manejo.

Con respecto al tratamiento farmacológico, la mayoría de los estudios han fallado en demostrar un beneficio en el desenlace primario de mortalidad y hospitalización por insuficiencia cardiaca (I-PRESERVE con Irbersartan, TOPCAT con espironolactona, CHARM con candesartan, PEP-CHF con perindopril, PARAGON-HF con sacubitril/valsartan); en los análisis de subgrupos y de los componentes individuales del desenlace primario, las hospitalizaciones por IC fueron reducidas por la espironolactona y el candesartan y hubo una tendencia para el sacubitril/valsartan, pero sin resultados estadísticamente significativos.

Afortunadamente, el EMPEROR-preserved (11), presentado en el último congreso europeo de cardiología, demostró que el uso de la empagliflozina en pacientes con ICFEp redujo el desenlace primario, el cual fue el compuesto de mortalidad cardiovascular y el tiempo al primer evento de hospitalización por insuficiencia cardiaca (HR 0,79; IC 0,69-0.9, con un número necesario a tratar de 31 pacientes); estos resultados fueron consistentes en los análisis de subgrupos y su eficacia se generaliza a todo el espectro de la ICFEp, lo que nuevamente pone en discusión la utilidad de la subclasificación de la misma.  Al fin tenemos evidencia de una terapia específica para la ICFEp y estos resultados abren las puertas para nuevos estudios (como el DELIVER que evaluará la dapagliflozina) y nos dan una luz de esperanza para el avance en el tratamiento de esta entidad.

Autoras:

Dra. Kelly Betancur Salazar

Médica internista. Residente de cardiología Universidad Pontificia Bolivariana – Clínica CardioVID. Medellín, Colombia

Dra. Clara Saldarriaga Giraldo

Cardióloga, especialista en falla cardiaca. Líder del programa de falla cardiaca de la Clínica CardioVID. Jefe del posgrado de cardiología de la Universidad Pontificia Bolivariana y docente de la Universidad de Antioquia.  Medellín, Colombia

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REFERENCIAS

1.Saldarriaga-Giraldo C, Ramírez-Ramos C, Gallego C, Castilla-Agudelo G, Aranzazu-Uribe M, Saldarriaga-Betancur S. (2020) Falla cardiaca con fracción de eyección preservada: un problema de la cardiología contemporánea. Archivos Peruanos de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, 1(2), 67-75.

2.Gu J, Pan J an, Lin H, Zhang J feng, Wang C qian. Characteristics, prognosis and treatment response in distinct phenogroups of heart failure with preserved ejection fraction. International Journal of Cardiology. 2021 Jan 15;323:148–54.

3.Massie BM, Carson PE, McMurray JJ, Komajda M, McKelvie R, Zile MR, et al. Irbesartan in Patients with Heart Failure and Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine. 2008 Dec 4;359(23):2456–67.

4.Yusuf S, Pfeffer MA, Swedberg K, Granger CB, Held P, McMurray JJ, et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. The Lancet. 2003 Sep;362(9386):777–81.

5.Kao DP, Lewsey JD, Anand IS, Massie BM, Zile MR, Carson PE, et al. Characterization of subgroups of heart failure patients with preserved ejection fraction with possible implications for prognosis and treatment response. European Journal of Heart Failure. 2015 Sep 1;17(9):925–35.

6.Pitt B, Pfeffer MA, Assmann SF, Boineau R, Anand IS, Claggett B, et al. Spironolactone for Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine. 2014 Apr 10;370(15):1383–92.

7.Cohen JB, Schrauben SJ, Zhao L, Basso MD, Cvijic ME, Li Z, et al. Clinical Phenogroups in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Detailed Phenotypes, Prognosis, and Response to Spironolactone. JACC: Heart Failure. 2020 Mar 1;8(3):172–84.

8.Sotomi Y, Hikoso S, Komukai S, Sato T, Oeun B, Kitamura T, et al. Phenotyping of acute decompensated heart failure with preserved ejection fraction. Heart. 2022 Jan 5;heartjnl-2021-320270.

9.Suna S, Hikoso S, Yamada T, Uematsu M, Yasumura Y, Nakagawa A, et al. Study protocol for the PURSUIT-HFpEF study: a Prospective, Multicenter, Observational Study of Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction. BMJ Open. 2020 Oct 15;10(10):e038294.

10.McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Böhm M, et al. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. European Heart Journal. 2021 Sep 21;42(36):3599–726.

11.Anker SD, Butler J, Filippatos G, Ferreira JP, Bocchi E, Böhm M, et al. Empagliflozin in Heart Failure with a Preserved Ejection Fraction. New England Journal of Medicine. 2021 Oct 14;385(16):1451–61.