La Insuficiencia cardiaca (IC) es uno de los fenotipos de enfermedad cardiovascular (CV) más prevalentes en el mundo. Se estima en Latinoamérica una incidencia de 200 casos por cada 100.000 habitantes por año, y una prevalencia cercana al 1% del total de la población, con una alto riesgo de morbilidad y mortalidad.1 Una de las
La Insuficiencia cardiaca (IC) es uno de los fenotipos de enfermedad cardiovascular (CV) más prevalentes en el mundo. Se estima en Latinoamérica una incidencia de 200 casos por cada 100.000 habitantes por año, y una prevalencia cercana al 1% del total de la población, con una alto riesgo de morbilidad y mortalidad.1 Una de las complicaciones más comunes es la insuficiencia mitral funcional (IMF), lo cual agrava los síntomas y se asocia a un peor pronóstico. El objetivo del estudio explora, en el escenario de la IMF moderada a severa si la reparación valvular mitral transcatéter con terapia borde a borde (TEER-M) asociada a terapia médica estándar dirigida por guías (TMDG) para IC, mejora los desenlaces clínicos comparado con TMDG sola.
RESHAPE-HF2,2 ensayo iniciado en el 2015, llega 6 años después de que los estudios COAPT y MITRA-FR arrojaran resultados contradictorios. El ensayo MITRA-FR3 (Reparación percutánea con el dispositivo MitraClip para Insuficiencia Mitral Funcional Secundaria Severa) no mostró ningún efecto de la TEER-M vs TMDG en la mortalidad por todas las causas o la hospitalización por IC; por el contrario el ensayo COAPT3 (Evaluación de Resultados Cardiovasculares de la Terapia Percutánea MitraClip para pacientes con Insuficiencia Cardíaca con Insuficiencia Mitral Funcional) demostró una reducción significativa en la tasa de hospitalización por IC y en la mortalidad por todas las causas en pacientes que se sometieron a TEER-M.
Métodos. RESHAPE-HF 2 se diseñó originalmente con un criterio de valoración principal compuesto de hospitalizaciones totales por IC y muerte CV durante 2 años de seguimiento, similar a COAPT y MITRA-FR. Un análisis interino en el 2018, basada en los resultados de 355 pacientes, indicó no sólo que las tasas de mortalidad por todas las causas estaban siendo más bajas que en los otros dos ensayos, sino también que era necesario ampliar el seguimiento, algo que resultaría difícil debido a los consentimientos firmados inicialmente por los pacientes. El comité directivo del ensayo acordó en el 2023 ampliar el reclutamiento y, a principios de este año 2024, acordó ampliar el criterio de valoración principal planificado con dos criterios de valoración principales adicionales separados: hospitalizaciones totales por IC a los 24 meses y la mortalidad CV a los 24 meses.
Se trata de un ensayo clínico controlado y aleatorizado realizado en 30 centros de nueve países. Se aleatorizaron 505 pacientes en proporción de 1:1 con IC e IMF moderada a severa a TMDG (n = 255) vs TEER-M + TMDG (n = 250). Todos los pacientes debían tener una IMF de 3+ o 4+, una FEVI de 20% a 50% (aunque esto cambió del 15% al 45% durante el ensayo) y una hospitalización por IC o un BNP >300 pg/ml o NT-pro BNP >1000 pg/ml dentro de los 90 días previos a la aleatorización. La severidad de la IMF se definió con los criterios de la Asociación Europea de Ecocardiografía.2 Los pacientes del grupo TEER-M + TMDG se sometieron a la reparación mitral transcatéter dentro de los 14 días posteriores a la aleatorización. Se excluyeron aquellos con enfermedad de la válvula mitral degenerativa y aquellos que habían experimentado otras intervenciones cardiovasculares en los 90 días previos a la inclusión en el estudio. El plan de análisis de RESHAPE-HF2 se modificó para tener tres puntos finales primarios (PFP): Tasa del compuesto de primera o recurrente hospitalización por IC o muerte CV a los 24 meses, tasa de primera o recurrente hospitalizaciones totales por IC a los 24 meses y cambio medio desde el inicio hasta los 12 meses en la puntuación general del Cuestionario de miocardiopatía de Kansas City (KCCQ).
Resultados. Se aleatorizaron 505 pacientes a TMDG (n = 255) vs TEER-M + TMDG (n = 250). Se implanto con éxito un dispositivo en 244 de los 248 pacientes en los que se intentó. Se logró reducir la IMF a 1+ o menos en el 74,5 % de los pacientes y en 2+ en el 17,7 %. En los 3 PFP los resultados fueron: el PFP compuesto de Hospitalización por insuficiencia cardíaca o muerte cardiovascular en los 24 meses, tasa de primera o recurrente hospitalización por IC, o muerte CV fue significativamente menor en el grupo TEER-M + TMDG (37,0 eventos por 100 años-paciente) vs TMDG (58,9 eventos por 100 años-paciente), RR 0,64 (intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,48 a 0,85; P=0,002). El segundo PFP: tasa de primera o recurrente hospitalización por insuficiencia cardíaca durante 24 meses también fue menor en el grupo TEER-M + TMDG (26,9 eventos por 100 años-paciente) frente al grupo TMDG (46,6 eventos por 100 años-paciente; RR 0,59; IC del 95%, 0,42 a 0,82; P=0,002). El tercer PFP: El cambio promedio desde la línea base hasta los 12 meses en la puntuación KCCQ-OS fue significativamente mayor en el grupo TEER-M + TMDG (21,6±26,9 puntos) en comparación con el grupo TMDG (8,0±24,5 puntos), con una diferencia media de 10,9 puntos (IC del 95%, 6,8 a 15,0; P<0,001). Figura 1.
Seguridad. Los eventos adversos ocurrieron en 1,6% de los pacientes del grupo TEER-M +TMDG. Estos eventos incluyeron hematomas, derrame pericárdico y perforación auricular derecha, que requirieron una toracotomía después del implante del dispositivo. Durante todo el seguimiento del ensayo (media de 38,1 meses), poco más de la mitad de los pacientes murieron: exactamente 142 muertes ocurrieron en cada uno de los dos grupos.
Lectura crítica y relevancia para la práctica clínica.
Luego de la presentación de RESHAPE-HF2 en el ESC Congress London 2024 y de su publicación en NEJM, se presentaron múltiples publicaciones simultáneas en el JACC (Journal of the American College of Cardiology) donde se analizan los resultados dado el interés que generó este estudio.
Una primera editorial4 del investigador principal de COAPT: Stone, G (Mount Sinai, Nueva York, NY), describe el RESHAPE-HF2 como un estudio que «elimina toda duda» de que TEER-M + TMDG supera a la TMDG en pacientes con IC e IMF moderada a severa. Si bien una serie de limitaciones claves de RESHAPE-HF2 justifican una interpretación cautelosa, este último estudio relega a MITRA-FR a ser «el ensayo atípico”, dado que incluyó pacientes con mayor dilatación ventricular izquierda (VI). Una segunda editorial del investigador principal de MITRA-FR,5 el Dr. Jean-François Obadia, MD, PhD (Hôpital Cardiovasculaire Louis Pradel, Bron, Francia), y sus colegas cuestionan si RESHAPE-HF2 es lo suficientemente bueno como para ser un criterio de desempate. Describen una lista de deficiencias del ensayo: la multiplicidad de criterios de valoración que incluyen hospitalizaciones por IC y patologías CV, lo que aumenta el riesgo de falsos positivos, así como las definiciones liberales de ambos criterios de valoración; la mayor tasa de hospitalizaciones no CV en el grupo de TMDG; las repetidas modificaciones del protocolo; la prolongada duración del ensayo; la evaluación de la gravedad de la IM y consideran que RESHAPE-HF2 no pone fin al debate, sino al contrario, como uno de sus principales méritos, se abre nuevamente el debate. Los editorialistas también señalan que la adherencia a TMDG difirió entre los ensayos, y ninguno de ellos utilizó el enfoque de cuatro pilares considerado ahora “Gold standard en IC”, lo que deja la puerta abierta para futuros estudios que combinen la TMDG óptima y moderna vs TEER-M.
RESHAPE-HF2 incluyó una cohorte de pacientes de menor riesgo que los dos RCT anteriores, con tasas más bajas de enfermedad renal, niveles más bajos de BNP y dimensiones de área de orificio regurgitante efectiva (EROA) más pequeñas (0,25 cm2): sólo el 14% de los pacientes de RESHAPE-HF2 tenían un EROA superior a 0,40 cm2, que fue el EROA promedio en COAPT. Aun así, los investigadores no vieron señales de que los criterios de valoración del ensayo fueran diferentes en los subgrupos ecocardiográficos.
Es de resaltar que en RESHAPE-HF2, no hubo una reducción de la muerte por cualquier causa con TEER-M+ TMDG, lo que quizás refleje el estado de salud general de la población incluida en comparación con la población de COAPT. Como reflejo del período de reclutamiento, hubo una utilización relativamente baja de inhibidores de SGLT-2, con <10 % de pacientes en tratamiento al inicio. La TMDG recomienda el uso de inhibidores de SGLT-2 en todos los pacientes con IC sin una contraindicación. De manera similar, debido al período de reclutamiento de ocho años, se utilizaron diferentes generaciones del dispositivo TEER-M, aunque no se analizaron en este estudio, será interesante comprender el seguimiento a largo plazo de los pacientes según tipo de dispositivo.
Un análisis de subgrupos preespecificado de RESHAPE-HF2 dirigido por Piotr Ponikowski, MD, PhD (Universidad Médica de Wroclaw, Polonia)6, se suma a las publicaciones simultáneas en el JACC, y se centra en los pacientes que habían sido hospitalizados por IC en el año anterior a la aleatorización. Aquí, los investigadores concluyeron que la TEER-M + TMDG fue particularmente eficaz para reducir el tiempo de hospitalización, así como las hospitalizaciones totales por IC y la mortalidad (CV o por todas las causas), en comparación con la TMDG.
Por último, la publicación simultanea también en el JACC de un metanálisis3 de “nivel de estudio” dirigido por Markus Anker, MD (Deutsches Herzzentrum der Charité, Berlín, Alemania), de COAPT, MITRA-FR y RESHAPE-HF2, analizó los cocientes de riesgo para cuatro puntos finales diferentes a los 24 meses: hospitalizaciones totales por IC, hospitalizaciones recurrentes por IC o muerte por cualquier causa, mortalidad por cualquier causa y mortalidad CV. En un modelo de efectos aleatorios (método de DerSimonian-Laird), la TEER-M + TMDG tuvo un mejor desempeño que la TMDG para las hospitalizaciones totales no planificadas por IC, las hospitalizaciones recurrentes por IC o muerte por cualquier causa y el cambio en la prueba de caminata de 6 minutos, pero no se observaron diferencias estadísticamente significativas para los puntos finales de mortalidad. Dada la heterogeneidad general de los resultados, se necesita urgentemente un “metaanálisis a nivel de paciente individual” en el futuro cercano, que pueda proporcionar información que ayude a interpretar la totalidad de los datos. Mientras tanto, es probable que continúe el diálogo y la incertidumbre sobre quién se beneficia de esta intervención que los “Heart Team” deban decidir.
Conclusiones.
En general, el ensayo RESHAPE-HF2 sugiere que la TEER-M + TMDG es eficaz en términos de reducción de las hospitalizaciones por IC y el desenlace combinado de hospitalización por IC y muerte por cualquier causa, así como de mejoría de los síntomas de los pacientes con IC e IMF de grado 3+ o 4+. El seguimiento a largo plazo de esta población será de interés, en particular para comprender si el tratamiento de la IMF en una etapa más temprana afecta los resultados clínicos en comparación con TMDG.
La inclusión de pacientes con IM de moderada a severa es una estrategia potencialmente atractiva, ya que se ha propuesto el beneficio de la TEER-M dirigida a los pacientes antes de que se produzca un daño irreversible del VI. Es válido entonces considerar que el ensayo RESHAPE-HF2 es más el estudio de una ‘tercera población’” y representa la cohorte más contemporánea de pacientes para TEER-M, donde las guías de práctica clínica no recomiendan la TEER-M para pacientes con insuficiencia mitral menos que severa. Continua siendo intrigante si hay un efecto en la mortalidad.
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Bibliografía.
1.Batista Mendoza G, et al. Latin American research in heart failure: visual and bibliometric analysis of the last 20 years. Arch Peru Cardiol Cir Cardiovasc. 2023 Dec 27;4(4):141-150. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10824750/pdf/apcyccv-4-141.pdf
2.Anker, S. Transcatheter Valve Repair in Heart Failure with Moderate to Severe Mitral Regurgitation. https://www.nejm.org/doi/abs/10.1056/NEJMoa2314328
3.Anker, M, et al. Percutaneous Transcatheter Edge-To-Edge Repair for Functional Mitral Regurgitation in Heart Failure: A Meta-Analysis of 3 Randomized Controlled Trials. null2024, 0 (0) https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.08.026
4.Stone GW, et al. M-TEER for Functional MR: Erasing all doubt, JACC Joumal of the American College of Cardiology (2024), doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.08.037
5.Obadia J-F, et al. Plea for an in -depth analysis of the RESHAPE-HF2 results, Journal of the American College of Cardiology (2024), doi: https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.08.030
6.Ponikowski, P, et al. Hospitalization of Symptomatic Patients With Heart Failure and Moderate to Severe Functional Mitral Regurgitation Treated With MitraClip: Insights From RESHAPE-HF2. null2024, 0 (0) . https://doi.org/10.1016/j.jacc.2024.08.027
