Epidemiology and Pathophysiology of Mitral Valve Prolapse: New Insights Into Disease Progression, Genetics, and Molecular Basis. El prolapso de válvula mitral (PVM) es una entidad frecuente que afecta el 2-3% de la población general, y aunque en la mayoría de los casos su curso es indolente, se lo asocia a insuficiencia mitral (IM), endocarditis infecciosa
Epidemiology and Pathophysiology of Mitral Valve Prolapse: New Insights Into Disease Progression, Genetics, and Molecular Basis.
El prolapso de válvula mitral (PVM) es una entidad frecuente que afecta el 2-3% de la población general, y aunque en la mayoría de los casos su curso es indolente, se lo asocia a insuficiencia mitral (IM), endocarditis infecciosa (EI), insuficiencia cardiaca congestiva, y a muerte súbita.
El examen físico y el ecocardiograma son el gold standard para el diagnóstico del PVM. Varios síntomas inespecíficos (precordalgia atípica, disnea, palpitaciones, sincope) y hallazgos clínicos (baja presión arterial, alteraciones en repolarización en el ECG, hábito delgado) están descriptos y conforman los que se conoce como Síndrome del PVM. Se presume como mecanismo anormalidades en la función autonómica, aunque sólo el hábito delgado tiene respaldo firme en la bibliografía. La auscultación puede no dar indicios aunque el hallazgo clásico es un click mesotelesistólico asociado a un murmullo agudo telesistólico. Este hallazgo tiene buena sensibilidad sin embargo carece de especificidad comparada con la ecocardiografía.
En los primeros días de la ecocardiografía existía un gran sobrediagnóstico del PVM a causa de la creencia de que el anillo mitral era plano; sin embargo se demostró que en realidad tiene forma de silla de montar, lo que provocó una revisión de los criterios diagnósticos. Actualmente se define por el prolapso de una o ambas valvas, de 2 mm o más por debajo del plano mitral en el eje largo del corazón. Se define prolapso clásico aquel que presenta engrosamiento valvar de más de 5mm mientras que el que no cumpla este criterio es considerado prolapso no clásico.
La nomenclatura más utilizada es la clasificación de Carpentier dividiendo cada valva en 3 segmentos. El ecocardiograma en el eje largo puede detectar prolapso del segmento medial de la valva posterior (P2) que es el mas comúnmente afectado. Aunque el prolapso del segmento lateral (P1) es mejor visualizado desde la vista de 4 cámaras, hay que tomar recaudos porque el prolapso sólo desde esta vista puede devenir en errores diagnósticos. Asimismo la Clasificación de Duran los divide según la fijación cordal en 2 segmentos de la valva anterior y 4 de la posterior.
Aunque el ecocardiograma transtorácico 2D puede definir la mayoría de los casos la gravedad de la IM y el mecanimo interviniente, el abordaje transesofágico y la tecnología 3D permiten aclarar dudas aportando información al cirujano antes y durante la cirugía. La resonancia magnética cardíaca permite detectar PVM con sensibilidad y especificidad del 100% comparado a la ecocardiografía. Estudios recientes demostraron que existe realce tardío con gadolinio en las valvas y músculos papilares de pacientes con PVM lo cual está asociado a arritmias en forma experimental.
El PVM se divide en primario o no sindrómico, presente en el 2,4% de la población, más prevalente en mujeres de mediana edad; y secundario o sindrómico asociado a enfermedades del tejido conectivo (Marfan, Ehler-Danlos, Loeys-Dietz) por mutación en proteínas del colágeno y factores de crecimiento. Aunque se evidencia PVM sólo el 3% de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica, el 66% de estos pacientes presentan enlongación y engrosamiento valvar intrínseco o generado por el stress parietal de la obstrucción dinámica.
La sobrevida es buena en pacientes jóvenes (menores a 50 años), medicados, asintomáticos con buena función ventricular, inclusive aquellos con IM severa y valvula flail. Sin embargo, aunque con resultados controversiales, hay estudios que señalan un mayor beneficio en la reparación temprana de la válvula en pacientes con IM severa asintomáticos. Los estudios con mayor seguimiento a largo plazo señalan a la insuficiencia mitral y el deterioro de la función sistólica como predictores de mortalidad; en tanto que aumentan la morbilidad de causa cardiovascular (definida por eventos embólicos, EI, Fibrilación auricular (FA), ICC o necesidad de cirugía) aquellos pacientes mayores a 50 años, con agrandamiento auricular, IM, presencia de valva flail y FA al momento del ecocardiograma basal.
Aunque siempre se relacionó al PVM con las mujeres, la proporción es similar en ambos sexos con algunas salvedades. Las mujeres son diagnosticadas con mayor frecuencia y a edades mas tempranas que los hombres; sin embargo las complicaciones como la valvula flail son mas frecuentes en el sexo masculino. Las mujeres suelen tener mayor engrosamiento valvar con mas prolapso de valva anterior o de ambas valvas, en tanto que suelen tener menor IM, y son operadas mas tardíamente y en menor medida que los hombres.
Con respecto a la fisiopatología, los hallazgos evidencian degeneración mixomatosa (DM), provocando elongación y engrosamiento valvar que caracterizan al PVM. En la histología la DM es caracterizada por expansión de la capa medial de la valva, llamada espongiosa, rica en proteoglicanos y fibras colágenas. La desregulación de los componentes de la matriz extracelular son generados por la presencia de miofibroblastos activados responsables del aumento de enzimas proteolíticas como metaloproteinasas de la matriz (MMP) que degradan el colágeno y la elastina a un ritmo mayor que su producción por células intersticiales. En consecuencia se reconocen dos fenotipos del proceso degenerativo, la DM difusa (Enfermedad de Barlow), encontrada en pacientes jóvenes con prolapso de la mayoría de los segmentos por compromiso difuso de la capas de colágeno y elastina; y la deficiencia fibroelástica propia de pacientes que se presentan a edades más avanzadas con ruptura de cuerda tendinosa o valva flail con poca historia previa. Generalmente hay una deficiencia del tejido conectivo más localizado, con frecuencia la valva posterior mitral.
A nivel molecular se demostró que existen genes defectuosos que intervienen en la cascada de señalización que inducen transformación de células endoteliales en intersticiales a nivel de los cojinetes endocárdicos en la vida intrauterina, que más tarde van a formar la válvula mitral. Estas alteraciones generarían cambios mixomatosos y debilitamiento mecánico de la valvula en el adulto. Numerosas citoquinas intervendrían en estas cascadas, sin embargo, la teoría más fuerte gira alrededor del aumento TGF-β que provoca downregulation de genes ADAMTS responsables de la degradación de proteoglicanos causando remodelado de la matriz extracelular. Inclusive estudios experimentales con anticuerpos anti TGF-β evidenciaron reducción del engrosamiento y elongación valvar en ratones con PVM. Las múltiples interacciones entre la angiotensina II y el TGF-β generaron que los antagonistas selectivos del receptor de angiotensina (ATII) sean también blanco de investigaciones.
El PVM impresiona ser consecuencia de múltiples mutaciones genéticas en el PVM sindrómico, sin embargo en el PVM no sindrómico se evidenciaron 3 genes (MMVP1/2/3) responsable de la forma autosómica dominante y uno ligado al cromosoma X por mutaciones de la filamina A. Existen diversas expresiones de estos genes defectuosos que generan alteraciones sutiles en el aparato mitral como el mínimo desplazamiento sistólico de valva posterior o una coaptación anterior anormal donde el cierre se genera en un punto más cercano a la válvula aórtica. Estas modificaciones serían predecesoras y explicarían por que el PVM se manifiesta en la adultez, y por que se observan anormalidades intermedias sin criterios de PVM.
A pesar de los nuevos descubrimientos acerca de la fisiopatología y la base genética del PVM, todavía existen interrogantes sobre su relación con la epidemiologia. Nuevas líneas de investigación en humanos nos dirán si las terapias con anticuerpos anti TGF-β o inclusive con antagonistas ATII limitarían la progresión de lesiones intermedias hacia el PVM.
Link: Circulation. 2014;129:2158-2170
Deje un comentario
Registrese para comentar. Sus e-mail no será publicados