El esquema de triple terapia antitrombótica es el tratamiento standard para aquellos ptes portadores de fibrilación auricular (FA) que se les realiza una intervención percutánea ( ATC )  por un síndrome isquémico agudo, sin embargo, esto lleva a un incremento de la tasa de sangrado.

En este estudio multicéntrico se randomizaron 2.725 pts portadores de FA en plan de ATC a triple terapia, warfarina, inhibidores receptor P2Y12 ( clopidogrel o ticagrelor ) y AAS de 1 a 3 meses o terapia dual con dabigatran en dosis 150 o 110 mg 2 veces al día e inhibidores receptores P2Y12 sin AAS. Fuera de USA los ptes > 80 años y en Japon > 70 años utilizaron la dosis de 110 mg o triple terapia standard. Se determinó como evento primario el sangrado mayor o clínicamente relevante durante el período de seguimiento de 14 meses. El ensayo fue testeado con intención de no inferioridad de ambas dosis de dabigatran comparado con triple terapia para un evento de eficacia, por una tasa de eventos tromboembólicos compuesto por IAM, ACV y embolia sistémica, muerte o revascularización no planeada.

La inidencia de evento primario fue de 15.4% para dabigatran 110 mg versus 26.9 % para triple terapia ( RRR 48 % p < 0.001  para no inferioridad y p < 0.001 para superioridad ) y  para dabigatran 150 mg 20.2 % comparado con 25.7 % para triple terapia que no incluyó ptes añosos fuera de USA ( RRR 28 % [p < 0.001 para no inferioridad] ) .

La incidencia del evento de eficacia compuesto fue de 13.4 % para ambas dosis de dabigatran vs 13.7 % para triple esquema p = 0.005 para no inferioridad. No hubo diferencia en la tasa de eventos adversos serios.

En conclusión, en aquellos ptes con FA que deben ser sometidos a una ATC el riesgo de sangrado fue menor en ambas ramas de dabigatran comparado con triple terapia, y no inferior en lo que respecta al evento de eficacia.

Comentario :

La chance de enfermedad coronaria pasible de revascularización por catéter en un pte portador de FA es relativamente frecuente, no menos de un 10 %, lo que nos impone un desafio en la toma de nuestras decisiones terapéuticas en un intento de balancear el riesgo isquémico con el de sangrado por la necesaria combinación de terapia antiplaquetaria y anticoagulante.

El standard de oro antiplaquetario en SCA es la combinación de un potente antiagregante clopidogrel – prasugrel – ticagrelor con AAS en dosis que no superen los 100 mg en los 3 ensayos CURE – TRITON – PLATO, y mostraron su eficacia con un desafio en la seguridad, ya que siempre que combinemos antitrombóticos habrá un necesario sacrificio en la seguridad, este sacrificio debe ser balanceado en cada pte en forma individual para lograr una mejor ecuación beneficio: riesgo.

Cuando tenemos que adicionar un agente anticoagulante esta pérdida de seguridad es más pronunciada aún, y esto se ha intentado resolver de 2 maneras: la primera reduciendo el tiempo de exposición a AAS, en el ensayo WOEST reducimos la tasa de sangrado, aunque sin duda nos da un mensaje aún más provocador, podemos omitir la AAS en este perfil de ptes de alto riesgo, esta respuesta aún no la ha alcanzado ningún ensayo clínico a la fecha .

La segunda aproximación a este problema nos surge de la mano de los anticoagulantes directos que demostraron un mejor perfil de seguridad, si bien fue testeado en un terreno exclusivo de SCA con resultados disimiles en el REDEEM – ATLAS TIMI – APPRAISE – GEMINI, sin embargo, esto no redujo el interés por la investigación clínica e impulsó el diseño de 4 ensayos, PIONEER AF, REDUAL, AUGUSTUS y ENTRUST con rivaroxaban, dabigatran , apixaban y edoxaban respectivamente, los 2 últimos en fase de reclutamiento.

Los 2 primeros comparan el standard de triple esquema con rivaroxaban y dabigatran mientras que el AUGUSTUS ofrece un diseño más de vida real y aún más provocador, ya que toma el concepto del WOEST y propone comparar qué pasa si omitimos la AAS al esquema habitual, lo que suena a lógico y tal vez en mi humilde opinión parece ser el diseño mas lógico.

PIONEER AF fue presentado en el último AHA, con dosis de rivaroxaban no tan validadas en el terreno de la prevención de la embolia sistémica en FA, 15 mg una vez al día y 2.5 mg 2 veces al día con el diseño habitual que hace Bayer testeando múltiples dosis, lo que a veces diluye la lectura de los ensayos clínicos, ya que el PIONEER demuestra la seguridad de la combinación de rivaroxaban con clopidogrel, ticagrelor o prasugrel que muestra si es segura pero nos deja la duda si es una combinación tan eficaz en la reducción del embolismo sistémico y esto es aún más difícil de demostrar, ya que son varios grupos con un tamaño de muestra que impresiona poco potente.

El tema especifico de este comentario es el ensayo REDUAL, que propone randomizar mas de 2000 pts a 3 esquemas terapéuticos, triple esquema con anti vitamina K y 1 a 3 meses de AAS si es un BMS o un DES ( 82 % ), comparado con las 2 dosis testeadas de dabigatran sin AAS, con una amplia mayoría de combinación con clopidogrel 88 %, que suena lógico si tenemos que combinar antitrombóticos, ya que el clopidogrel parecería una opción más segura.

Dada la diferente aprobación de dosis de FDA comparado con las otras agencias impone un segundo análisis de 110 mg para mayores de 80 en todo el mundo fuera de USA y 70 en Japon.

Dos datos importantes a destacar es que excluyen las FA secundarias, salvo que tengan una indicación de anticoagulación continua, y que si bien en un primer momento el ensayo estaba planeado para evaluar eficacia en la reducción de eventos tromboembólicos, se redujo a la cuarta parte ante el desafio de un reclutamiento de ptes muy alto y difícil de lograr, aunque sin embargo se planteó un próximo ensayo con esa intención.

Con un objetivo primario de no inferioridad y de seguridad en el sangrado definido según ISTH, dabigatran 110 mg es un 48 % más seguro que triple esquema, mientras que para 150 mg es un 24% más seguro, lo que nos permite analizar en perspectiva e implementar 2 dosis de acuerdo al perfil de nuestros ptes, y aún más interesante, dosis testeadas en el ensayo RELY y confirmadas en los registros de vida real, sin duda una aproximación clínica de mayor peso comparado con el PIONEER que usa dosis reducidas de rivaroxaban con no suficiente evidencia en este subgrupo de pacientes.

En lo que respecta a eficacia en la reducción de fenómenos tromboembólicos, no existe diferencia entre los grupos randomizados, sólo resta una duda a aclarar que el tamaño de la muestra no nos lo permite, la mayor incidencia de trombosis de stent de 1.5% para 110 comparado con 0.9 % para triple esquema mientras que para 150 mg es la misma tasa de stent trombosis 0.9 %.

Las certezas de este ensayo son el gran seguimiento correcto en cuanto a tiempo alrededor de 12 meses y muy baja pérdida de ptes en seguimiento, y la oportunidad de brindarnos dosis ya testeadas eficaces y seguras trasladadas desde el ensayo RELY al más complejo escenario de la combinación de anticoagulantes y antitrombóticos.

Las debilidades de este ensayo son 2, es más seguro por el dabigatran o por la omisión o menor exposición a AAS, este ensayo no nos puede responder a esta pregunta, y desde ya el tamaño de esta muestra no nos permite dar definiciones certeras para eficacia, aunque sin duda en mi entender es de un diseño y resultados más solidos que el PIONEER AF, ya que aquí si utilizamos las dosis de vida real.

Para terminar y como conclusión creo los resultados del AUGUSTUS y el ENTRUST nos podrán dar una respuesta más satisfactoria para este gran desafio terapéutico y nos permitirán incorporarlo a las guias terapéuticas con mayor evidencia y certeza.

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