El implante valvular aórtico transcatéter (TAVI) es una opción terapéutica ya bien establecida en el tratamiento de pacientes con estenosis aórtica severa sintomática con riesgo quirúrgico alto o intermedio y los resultados de dos estudios recientes han establecido las bases para expandir esta terapia hacia una población de menor riesgo^1,2.

El implante de la prótesis valvular marca el inicio de un nuevo proceso en la evolución de la enfermedad, la tromboembolia y las hemorragias debidas a la anticoagulación representan la mayoría de las complicaciones. El procedimiento se complica por hemorragias graves y potencialmente mortales en 3 al 13% de los pacientes y los accidentes cerebrovasculares ocurren en 1 a 12% al año después de TAVI^1-4.

La justificación de terapia antiplaquetaria adicional después de TAVI es reducir el riesgo de complicaciones tromboembólicas, pero la compensación con el riesgo de sangrado no está bien establecida^{5, 6}.

Actualmente las guías internacionales recomiendan el tratamiento antitrombótico en pacientes que tienen indicación de anticoagulación después de TAVI con antagonista de la vitamina K solo o en combinación con aspirina o clopidogrel basado en opinión de expertos^{7, 8}.

POPular TAVI⁹.

El estudio actual (POPular TAVI) de terapia antitrombótica después de TAVI involucra dos cohortes. El resumen describe resultados en la cohorte B, que incluyó pacientes que tenían indicación establecida para anticoagulación oral a largo plazo.

Metodológicamente es un estudio abierto, aleatorizado, de grupo paralelo, iniciado por el investigador y realizado en 17 sitios europeos (9 en los Países Bajos, 6 en Bélgica, 1 en la República Checa y 1 en Luxemburgo).

Fueron elegibles para la aleatorización en el estudio todos los pacientes aptos para TAVI, según lo determinado por el equipo cardiológico en cada institución el cual consta de al menos un cardiólogo intervencionista y un cirujano cardiotorácico.

Antes de la aleatorización, los pacientes se dividieron en dos cohortes: pacientes que no tenían indicación de anticoagulación oral a largo plazo (cohorte A) y con indicación establecida de anticoagulación oral a largo plazo (cohorte B).

Los principales criterios de exclusión fueron el implante de stent farmacoactivo o metálico dentro de los 3 meses o 1 mes antes del procedimiento de TAVI respectivamente, y la alergia o los efectos secundarios inaceptables del clopidogrel. 

Todos los pacientes estaban recibiendo anticoagulación oral antes de la aleatorización y continuaron con la misma, que podría ser con un antagonista de la vitamina K o con un anticoagulante oral de acción directa, dependiendo del medicamento que el paciente estaba usando. Se asignaron aleatoriamente antes de la TAVI en una proporción de 1:1 para recibir clopidogrel o no durante 3 meses.

El protocolo del estudio aconsejó a los médicos continuar con anticoagulación oral durante el ingreso para el procedimiento (TAVI) con el objetivo de una razón internacional normalizada (INR) de 2.0 para antagonistas de la vitamina K, pero la elección de continuar o interrumpir la anticoagulación oral periprocedimiento se dejó a discreción del médico tratante.

Durante el procedimiento, se recomendó el uso de heparina no fraccionada con un objetivo de tiempo de coagulación activado de más de 250 segundos, o más de 200 segundos en pacientes que continuaron terapia de anticoagulación oral.

En pacientes asignados a anticoagulación oral más clopidogrel, se administró una dosis de carga inicial de 300 mg de clopidogrel 1 día antes o el día de TAVI, seguido de 75 mg una vez al día durante 3 meses, con autorización discrecional de cese de clopidogrel 1 mes antes o después de 3 meses.

Los dos resultados primarios fueron todo sangrado relacionado y no relacionado con el procedimiento. Los eventos hemorrágicos y las complicaciones vasculares se clasificaron de acuerdo a las definiciones del Valve Academic Research Consortium-2 (VARC-2)¹⁰. Debido a que la clasificación VARC-2 no distingue entre eventos hemorrágicos relacionados con el procedimiento y no relacionados, los eventos relacionados se definieron de acuerdo a Bleeding Academic Research Consortium (BARC) tipo 4 como hemorragia severa¹¹.

El sangrado no relacionado con el procedimiento consistió en sangrado VARC-2, excluyendo la hemorragia severa BARC tipo 4; por lo tanto, la mayoría de las hemorragias en el sitio de punción contaron como no relacionadas al procedimiento. Los eventos hemorrágicos menores relacionados con el procedimiento, no clasificados como BARC tipo 4, se contaron por separado y se incluyeron en el resultado hemorrágico no relacionado con el procedimiento.

Hubo dos resultados secundarios:

-Compuesto secundario 1:

Muerte por causas cardiovasculares, sangrado no relacionado con el procedimiento, accidente cerebrovascular por cualquier causa o infarto de miocardio.

-Compuesto secundario 2:

Muerte por causas cardiovasculares, accidente cerebrovascular isquémico o infarto de miocardio (excluyendo hemorragia).

Se utilizaron estos dos resultados compuestos para inferir el beneficio clínico neto y la eficacia, respectivamente. Evaluaron la no inferioridad de los resultados secundarios y, si esto se demostraba, evaluarían la superioridad.

Análisis estadístico.

La hipótesis fue que la anticoagulación oral sola sería superior a la anticoagulación oral más 3 meses de clopidogrel con respecto a la incidencia de hemorragia (el resultado primario), mientras que no inferior con respecto a los resultados secundarios.

La incidencia de todas las hemorragias fue del 18% entre los pacientes que recibieron anticoagulación oral sola y del 36% entre los que recibieron anticoagulación oral más clopidogrel. La incidencia de hemorragia no relacionada con el procedimiento fue del 13% y 26%, respectivamente. Se calculó que se necesitarían 284 pacientes para que el estudio mostrara superioridad con un 80% de potencia y un alfa de dos colas de 0.05 para los resultados primarios.

Para el compuesto secundario 1, la incidencia fue del 31% entre los pacientes que reciben solo anticoagulación oral y del 39% entre los que reciben anticoagulación oral más clopidogrel. Se calculó que se necesitarían 296 pacientes para que el estudio mostrara no inferioridad con un margen de inferioridad de 7.5 puntos porcentuales para la diferencia absoluta con 80% de potencia y un alfa de una cola de 0.025. 

Teniendo en cuenta los retiros y las pérdidas durante el seguimiento, el tamaño de la muestra se estableció en 316. Los análisis principales se realizaron por intención a tratar modificado, incluyó a todos los pacientes que se sometieron a aleatorización y TAVI. Los análisis secundarios de los resultados primarios y secundarios se realizaron en población por protocolo.

Para análisis de tiempo hasta el evento de los resultados primarios y secundarios, las razones de riesgo y los intervalos de confianza del 95% se planearon para generarse con los modelos de riesgos proporcionales de Cox y se probaron mediante la prueba de log-rank. Las curvas de Kaplan-Meier se usaron para mostrar la incidencia de los resultados a lo largo del tiempo. Se consideró para dos colas un valor de P de 0.05 o menos para indicar significación estadística. Los análisis de los subgrupos preespecificados se realizaron para los resultados primarios y secundarios con el tiempo hasta el primer evento con el uso del modelo de riesgos proporcionales de Cox para evaluar las interacciones de tratamiento por subgrupo. 

Resultados.

De Diciembre 2013 a Agosto 2018, un total de 326 pacientes que estaban recibiendo anticoagulación oral fueron asignados aleatoriamente en proporción 1:1 para recibir clopidogrel o no durante 3 meses, después de la aleatorización 13 pacientes fueron excluidos del análisis, por lo tanto, 157 pacientes que recibieron anticoagulación oral sola y 156 que recibieron anticoagulación oral más clopidogrel se incluyeron en los análisis primarios de intención a tratar modificado.

Las características basales fueron similares en los dos grupos. La edad media (± DE) de los pacientes fue de 81,0 ± 5,9 años y el 45,4% de los pacientes eran mujeres. Ningún paciente se perdió durante el seguimiento a los 12 meses; los datos sobre resultados primarios y secundarios fueron completos para el 100% de los pacientes. Entre los pacientes que recibieron anticoagulación oral más clopidogrel, la adherencia al clopidogrel fue del 95,5% durante el período recomendado de 3 meses y ninguno de ellos suspendió la anticoagulación oral. La anticoagulación oral fue interrumpida por 2 pacientes que recibían solo anticoagulación oral.

Otras características destacadas:

-Fibrilación auricular 96%.

-Tipo de anticoagulación: Antagonista de la vitamina K 75%; Anticoagulante oral directo 24%.

-Acceso: transfemoral 87%.

-Tipo de válvula: Sapien 3 41%; Evolut R 29%; otras 30%.

-Dispositivo de protección embólica: 2.5%.

Resultados primarios. 

A los 12 meses, el sangrado de cualquier tipo ocurrió en 34 pacientes (21.7%) que recibieron anticoagulación oral sola y en 54 pacientes (34.6%) que recibieron anticoagulación oral más clopidogrel (razón de riesgo, 0.63; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0.43 a 0,90; P = 0,01) y el sangrado no relacionado con el procedimiento había ocurrido en 34 pacientes (21.7%) y en 53 pacientes (34.0%), respectivamente (razón de riesgos, 0.64; IC 95%, 0.44 a 0.92; P = 0.02). 

El sitio de acceso (TAVI) fue la ubicación más común de hemorragia en ambos grupos (15 de 34 pacientes [44%] que recibieron anticoagulación oral sola y 27 de 54 pacientes [50%] que recibieron anticoagulación oral más clopidogrel) y se clasificó como no relacionada al procedimiento, porque no era BARC tipo 4. El sangrado severo relacionado con el procedimiento, definido como BARC tipo 4 se observó en 1 paciente que recibió anticoagulación oral más clopidogrel y en ninguno de los que recibió solo anticoagulación oral.

Resultados secundarios. 

El compuesto secundario 1 ocurrió en 49 pacientes (31.2%) que recibieron anticoagulación oral sola y en 71 pacientes (45.5%) que recibieron anticoagulación oral más clopidogrel (diferencia, −14.3 puntos porcentuales; IC 95% para no inferioridad, −25.0 a −3.6; razón de riesgo, 0,69; IC del 95% para superioridad, 0,51 a 0,92). El compuesto secundario 2 ocurrió en 21 pacientes (13.4%) que recibieron anticoagulación oral sola y en 27 pacientes (17.3%) que recibieron anticoagulación oral más clopidogrel (diferencia, −3.9 puntos porcentuales; IC del 95% para no inferioridad, −11.9 a 4.0; razón de riesgo, 0,77; IC del 95% para superioridad, 0,46 a 1,31).

Estos resultados muestran que los pacientes que no recibieron clopidogrel tuvieron no inferioridad con respecto a los que recibieron clopidogrel para ambos resultados secundarios por el margen preespecificado de 7,5 puntos porcentuales, superioridad para el resultado secundario que incluyó hemorragia (compuesto secundario 1) y no superior para el resultado secundario que excluyó hemorragia (compuesto secundario 2).

El accidente cerebrovascular se presentó en nueve pacientes (5,7%) que recibieron anticoagulación oral sola y en nueve pacientes (5,8%) que recibieron anticoagulación oral más clopidogrel. Hubo un accidente cerebrovascular hemorrágico (intraparenquimatoso) en un paciente que recibió solo anticoagulación oral y ninguno en los que recibieron anticoagulación oral más clopidogrel. Se observó accidente cerebrovascular fatal en un paciente que recibió anticoagulación oral sola y en dos pacientes que recibieron anticoagulación oral más clopidogrel.

Discusión.  

El tratamiento antitrombótico con anticoagulación oral sola se asoció con una menor incidencia de eventos hemorrágicos graves que la anticoagulación oral más clopidogrel con respecto a los resultados primarios de todas las hemorragias y de las hemorragias no relacionadas con el procedimiento a los 12 meses. El análisis planificado a 1 año mostró riesgos no proporcionales, pero las razones de riesgo post hoc con respecto a todas las hemorragias relacionadas y no relacionadas con el procedimiento también favorecieron la monoterapia al mes y al año. La mayoría de las hemorragias ocurrieron en las primeras semanas después del procedimiento, el sangrado menor se presentó con mayor frecuencia que el sangrado mayor, debido a las definiciones por clasificaciones que se utilizaron, lo que contribuyó a esta diferencia. La diferencia en los eventos hemorrágicos se produjo principalmente en el primer mes después de TAVI, durante el cual se administró clopidogrel, lo que resulta en riesgos no proporcionales y requiere análisis por razones de riesgos.

En cuanto a los resultados secundarios, las diferencias entre los grupos que no se ajustaron para comparaciones múltiples estaban en las mismas direcciones que los resultados primarios para la no inferioridad con respecto al compuesto secundario 1 y al compuesto secundario 2. La falta de un plan para comparaciones múltiples de resultados secundarios no permitió inferencias clínicas de estos datos de resultados secundarios.

Las guías actuales recomiendan el uso de un antagonista de la vitamina K con o sin terapia antiplaquetaria durante 3 a 6 meses después de TAVI en pacientes con una indicación a largo plazo de anticoagulación oral^{7, 8}. La justificación de terapia antiplaquetaria adicional es para prevenir complicaciones tromboembólicas antes de que se complete la endotelización de la válvula. Sin embargo, los datos observacionales de pacientes con fibrilación auricular sometidos a TAVI han mostrado una mayor incidencia de hemorragia con un antagonista de la vitamina K más un tratamiento antiplaquetario único que con la monoterapia con antagonista de la vitamina K, con una incidencia similar de eventos tromboembólicos en los dos grupos^{5, 6}. Las incidencias de todos los tipos de accidente cerebrovascular en la cohorte B del estudio fueron similares en los grupos a los 12 meses y a los datos de observación publicados⁵. 

Limitaciones del estudio.

El estudio fue un abierto, por lo tanto, potencialmente sujeto a sesgos de informes y verificación.

Diseñado para detectar una diferencia en el sangrado y el compuesto secundario 1. Sin embargo, no se cumplió el supuesto subyacente de proporcionalidad para riesgos durante 12 meses y no se especificó previamente un plan alternativo de análisis estadístico.

Las comparaciones entre los grupos de estudio para los resultados secundarios no se ajustaron para las comparaciones múltiples y no se pueden hacer inferencias clínicas a partir de estos resultados.

Los resultados de este estudio no aplican a pacientes sometidos a TAVI que no tienen indicación de anticoagulación oral a largo plazo. Esta población se encuentra actualmente bajo investigación en la cohorte A del estudio POPular TAVI.

La principal limitación es la definición no convencional de sangrado relacionado con el procedimiento como BARC tipo 4, que excluye a la mayoría de los sangrados del sitio de punción.

Conclusión. 

En el ejercicio práctico clínico diario es de notar que hay un incremento de pacientes con indicación de anticoagulación oral, ya sea con antagonistas de la vitamina K o anticoagulantes orales de acción directa a largo plazo. A pesar de las técnicas mejoradas para pacientes sometidos a TAVI es de suma importancia esta situación, dada la edad de los pacientes, comorbilidades y el diámetro del catéter para acceso vascular.

Considero que si bien el estudio muestra una mayor incidencia de todas las hemorragias entre los pacientes que recibieron anticoagulación oral más clopidogrel que entre los que recibieron solo anticoagulación oral, las limitaciones del estudio en cuanto a definición de hemorragia en relación al procedimiento y el análisis estadístico que ya ha mencionado el autor puedan jugar un papel muy importante en los resultados. En curso se encuentra el estudio ATLANTIS¹² (Estrategia antitrombótica para reducir todos los eventos cardiovasculares y neurológicos isquémicos y hemorrágicos después de TAVI) que compara apixaban con terapia antiplaquetaria en pacientes sometidos a TAVI sin indicación de anticoagulantes orales y comparación de apixaban con antagonistas de la vitamina K en aquellos que reciben anticoagulantes orales que quizá pueda dar más luz en cuanto a que terapia antitrombótica es más óptima (segura y efectiva) para equilibrar la difícil balanza de trombosis/sangrado.

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Referencias bibliográficas.

1)Mack MJ, Leon MB, Thourani VH, et al. Transcatheter aortic-valve replacement with a balloon-expandable valve in low-risk patients. N Engl J Med 2019;380:1695–705.

2)Popma JJ, Deeb GM, Yakubov SJ, et al. Transcatheter aortic-valve replacement with a self-expanding valve in low-risk patients. N Engl J Med 2019;380:1706–15.

3)Gilard M, Eltchaninoff H, Donzeau- Gouge P, et al. Late outcomes of transcatheter aortic valve replacement in highrisk patients: the FRANCE-2 Registry. J Am Coll Cardiol 2016; 68: 1637-47.

4)Hira RS, Vemulapalli S, Li Z, et al. Trends and outcomes of off-label use of transcatheter aortic valve replacement: insights from the NCDR STS/ACC TVT Registry. JAMA Cardiol 2017; 2: 846-54.

5)Abdul-Jawad Altisent O, Durand E, Muñoz-García AJ, et al. Warfarin and antiplatelet therapy versus warfarin alone for treating patients with atrial fibrillation undergoing transcatheter aortic valve replacement. JACC Cardiovasc Interv 2016; 9: 1706-17.

6)Geis NA, Kiriakou C, Chorianopoulos E, et al. Feasibility and safety of vitamin K antagonist monotherapy in atrial fibrillation patients undergoing transcatheter aortic valve implantation. EuroIntervention 2017; 12: 2058-66.

7)Baumgartner H, Falk V, Bax JJ, et al. 2017 ESC/EACTS guidelines for the management of valvular heart disease. Eur Heart J 2017; 38: 2739-91.

8)Nishimura RA, Otto CM, Bonow RO, et al. 2017 AHA/ACC focused update of the 2014 AHA/ACC guideline for the management of patients with valvular heart disease: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation 2017; 135(25): e1159-e1195.

9)V.J. Nijenhuis, J. Brouwer, R. Delewi, et al. Anticoagulation with or without Clopidogrel after Transcatheter Aortic-Valve Implantation. N Engl J Med 2020; March 29 DOI: 10.1056/NEJMoa1915152.

10)Presented by Dr. Vincent Nijenhuis at the American College of Cardiology Virtual Annual Scientific Session Together With World Congress of Cardiology (ACC 2020/WCC), March 29, 2020.

11)Kappetein AP, Head SJ, Généreux P, et al. Updated standardized endpoint definitions for transcatheter aortic valve implantation: the Valve Academic Research Consortium-2 consensus document. EuroIntervention 2012; 8: 782-95.

12)Mehran R, Rao SV, Bhatt DL, et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials: a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation 2011; 123: 2736-47.

13)Collet J-P, Berti S, Cequier A, et al. Oral anti-Xa anticoagulation after trans-aortic valve implantation for aortic stenosis: the randomized ATLANTIS trial. Am Heart J 2018;200:44-50.