Este estudio evaluó el beneficio y el riesgo de pretratar con inhibidores P2Y12 a los pacientes con síndromes coronarios crónicos sometidos a angioplastia coronaria programada.

La terapia antiplaquetaria dual, con aspirina y un inhibidor P2Y12, es mandatoria luego de la colocación de un stent coronario. Sin embargo, el tiempo de la administración del inhibidor P2Y12, luego de una angioplastia coronaria (ATC) ha sido objeto de debate en múltiples publicaciones. La mayor evidencia proviene de estudios en síndrome coronario agudo (SCA), y hay poca información en pacientes con síndromes coronarios crónicos (SCC).

Cada vez que indicamos terapia antiplaquetaria doble en un paciente al que le realizaremos ATC, estamos ante un dilema: si usamos clopidogrel como segundo antiagregante y lo administramos al momento de la ATC, estaríamos exponiendo al paciente a un mayor riesgo trombótico, por su lento inicio de acción. Pero si lo administramos antes del procedimiento, fuera de la sala de cardiología intervencionista, lo expondríamos a un mayor riesgo de sangrado periprocedimiento.[i]

Con los inhibidores P2Y12 de inicio de acción más rápida, prasugrel y ticagrelor, el tiempo de demora al inicio de acción de clopidogrel ya no sería un problema, y se podrían administrar estas drogas en sala al momento de la ATC, pero ¿estará justificado su uso en SCC? ¿No estaremos exponiendo al paciente a un mayor sangrado sin otorgarle un beneficio clínico?

Para intentar aclarar todas estas dudas Juliane Jurga y colaboradores, publicaron en Circulation Cardiovascular Interventions, un reporte del registro sueco de angiografía y angioplastia coronaria , analizando el tema.[ii] Este reporte tuvo 2 objetivos:

1).Comparar la eficacia y seguridad del pretratamiento con iP2Y12, comparado a la administración de estas drogas en sala al momento de realizar la ATC, y

2).Comparar la eficacia y seguridad del uso de ticagrelor y prasugrel respecto a clopidogrel, cuando las drogas se administraban en sala de cateterismo, en pacientes con SCC.

El estudio publicado es un análisis retrospectivo de datos recolectados prospectivamente, provenientes del registro Sueco de angiografía y angioplastia coronaria, que incluye a todos los pacientes que van a angiografía y ATC en Suecia. Este registro es muy fiable, esta monitoreado regularmente y tiene más de un 95% de concordancia entre la información registrada y las historias clínicas de los pacientes. La población del estudio incluyó pacientes entre los años 2006 y 2017. Los pacientes que recibieron clopidogel, prasugrel y ticagrelor 24 hs antes del procedimiento, pero fuera de la sala de cateterismo, se incluyeron en el grupo pretratamiento y los que los recibieron en sala, como grupo sala de cateterismo. Se excluyeron pacientes con ATC dentro de los últimos 12 meses, que ya venían medicados con inhibidores P2Y12.

El punto final primario fue uno compuesto de mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular (ACV) o cualquier complicación hemorrágica dentro de los 30 días del procedimiento (eventos adversos netos). El secundario, un compuesto de eventos cardiacos y cerebrovasculares mayores. Tanto el infarto como el ACV fueron definidos como periprocedimiento o con rehospitalizacion. El seguimiento fue a 30 días o hasta el tiempo de presentar un evento.

Se incluyeron 26814 pacientes, 8237 (31%) en el grupo cateterismo, y 18577 (69%) en el grupo pretratamiento. El estudio mostró que los pacientes tratados con inhibidores P2Y12 en sala de cateterismo, al momento de la ATC, tuvieron significativamente menos eventos adversos netos (4.2% vs 5.1%, HR, 0.79 [IC 95%, 0.63–0.99], y un riesgo similar de eventos cardiovasculares mayores (2.0% vs 2.7%, HR, 0.81 95% CI, 0.57–1.12), comparados con lo que recibieron pretratamiento. No hubo diferencias en mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio o ACV. Además el grupo tratado en sala tuvo menor riesgo de hemorragia intrahospitalaria (1.9% vs 2.1%, OR, 0.70 [IC 95%, 0.51–0.96]) pero no de hemorragia mayor (0.7 vs 0.7%, OR, 0.79 [IC 95%, 0.46–1.35]) comparado con los que recibieron pretratamiento. Tabla 1

Comparación entre ticagrelor y pasugrel versus clopidogrel en la administración en sala

En sala, 41% de los pacientes recibió carga de ticagrelor o prasugrel y 59% clopidogrel al momento de realizar la ATC. En los pacientes con prasugrel o ticagrelor se uso más frecuentemente acceso radial (80.2% vs 61.6%) y menos frecuentemente inhibidores del receptor de glicoproteina IIb/IIIa (0.3% vs 3.1%) en el procedimiento. El tratamiento con ticagrelor o prasugrel se asoció significativamente a mayor tasa de eventos adversos clínicos netos (5.4% vs 3.4%, HR, 1.66 [IC 95%, 1.12–2.48], sin diferencias en eventos cardiovasculares mayores (2.2% vs 1.9%, HR, 1.33 [IC 95%, 0.89–1.96]), comparado con clopidogrel. Tampoco hubo deferencias en muerte por todas las causas, infarto de miocardio o ACV. Sin embargo, el tratamiento con ticagrelor o prasugrel se asoció a dos veces más riesgo de sangrado a 30 días (3.4% vs 1.6%, HR, 2.14 [IC 95%, 1.34–3.42]), sangrado hospitalario (2.9% vs 1.2%, OR, 2.24 [IC 95%, 1.29–3.90]), y sangrado mayor intrahospitalario (1.0 versus 0.5, OR, 2.54 [IC 95%, 1.42–4.56]), comparado con clopidogrel. Tabla 2

Los autores concluyen que el pretratamiento no reduce el riesgo isquémico en pacientes que van a ATC en contexto de SCC, y los expone a un mayor riesgo hemorrágico. En los pacientes tratados en sala al momento de la ATC el uso de ticagrelor o prasugrel duplica el riesgo de presentar una complicación hemorragia, sin ningún beneficio en reducción de eventos isquémicos, comparado con clopidogrel.

 ¿Cómo explicar estos hallazgos?

La racionalidad del pretramiento se basa en la creencia de que el tener al paciente con buen nivel de antiagregacion plaquetaria al momento de colocar el stent coronario, reducirá el riesgo de complicaciones isquémicas. Sin embargo hay varios puntos que debemos considerar:

1.-La carga trombótica de un paciente con SCC es completamente diferente a la un paciente con SCA. Es sabido que los SCC tienen más prevalencia de placas estables, con cubierta fibrosa gruesa, menos propensas a accidentes y con menor carga trombótica, por lo que durante la ATC los accidentes trombóticos son menos frecuentes.[i]

2.-Los stents coronarios actuales son técnicamente muy superiores a los usados en el pasado, lo que se ve reflejado en la dramática reducción de la tasa de trombosis de stent que se reporta en los estudios actuales.[ii]

3.-Un infarto periprocedimiento, en un paciente crónico, ocurre más por causas mecánicas que trombóticas, como una oclusión de una rama colateral o una disección coronaria, eventos que no se previenen con un tratamiento antitrombótico más potente.[iii]

4.-Tener al paciente con antiagregacion doble antes de entrar a sala de hemodinamia (a veces varios días antes), aumenta el tiempo de exposición a la terapia antiplaquetaria doble, lo que se asocia a mayor riesgo hemorrágico. Además, la punción arterial para el procedimiento, tiene mayor riesgo de sangrado si el paciente recibe terapia antiplaquetaria doble.

Al analizar los 4 puntos anteriores, se explican los hallazgos de los autores, mayor tasa de hemorragia, sin reducción de eventos isquémicos cuando se carga a los pacientes con inhibidores P2Y12 antes de llegar a sala de cateterismo.

Incluso en SCA, donde estaría, siempre según la creencia comentada anteriormente, más indicado el pretratamiento, el mismo no reduce el riesgo isquémico y aumenta la hemorragia.[iv]

Por todo lo anteriormente mencionado, deberíamos excluir al pretratamiento de nuestra práctica habitual, al realizar una ATC en un SCC.

¿Prasugrel y ticagrelor mejores que clopidogrel en ATC de SCC?

Al ser más potentes y de más rápida acción, prasugrel y ticagrelor, han sido adaptados por los intervencionistas, con información proveniente de estudios en SCA,[v] [vi] para su uso en ATC en SCC, con igual lógica que la utilizada para indicar la precarga (más potencia, más rápida acción, mejor antiagregacion en sala, menos eventos). Nuevamente los 4 puntos explicados anteriormente explican los hallazgos de este estudio. ¿Para qué necesito más potencia o más rápida acción en pacientes con SCC, con placas estables con baja o ninguna carga trombótica, en la era de los stents coronarios de última generación? No se previenen eventos trombóticos y se duplica la aparición de hemorragia al usar drogas más potentes, como se demuestra en este estudio.

Este no es el primer estudio en mostrar estos resultados. En un meta-análisis de ECR que incluyó 2098 pacientes con SCC, el pre-tratamiento con clopidogrel no redujo el riesgo de eventos cardiovasculares mayores.[vii]

Los hallazgos de este estudio apoyan las guías actuales, en las que clopidogrel es único inhibidor P2Y12 indicado en la ATC de un paciente con SCC.[viii]

Por supuesto, el estudio comentado tiene varias limitaciones. La principal es ser no randomizado, por lo que podemos establecer asociación y no causalidad. Sin embargo, el uso de los inhibidores P2Y12 estuvo basado en protocolos institucionales, y no en la preferencia de los médicos, lo que hace baja la probabilidad de sesgo de selección. Se usaron además métodos estadísticos para ajustar las posibles diferencias. Otra limitación es que no se registraba el tratamiento al alta por lo que pudo haber cambios de medicación y desescalamiento de terapia a clopidogrel luego de la carga con ticagrelor o prasugrel. Finalmente, por la duración prolongada del estudio, el mismo pudo ser afectado por cambios temporales en las prácticas, aunque los autores realizaron los ajustes estadísticos correspondientes.

En conclusión, este estudio nos muestra que en la ATC de pacientes con SCC, el pretratamiento con inhibidores P2Y12 antes de ingresar a la sala de cateterismo, o el uso de drogas más potentes como prasugrel o ticagrelor, en lugar de clopidogrel, asociados a aspirina, aumentan significativamente la chance de tener una hemorragia, sin reducir eventos isquémicos, por lo que deberían ser erradicados de nuestra práctica clínica. Deberíamos compartir esta información con los intervencionistas de nuestros centros, lo que redundará en menos eventos adversos en nuestros pacientes.

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Bibliografía

[1] Hochholzer W, Trenk D, Bestehorn HP, Fischer B, Valina CM, Ferenc M, Gick M, Caputo A, Büttner HJ, Neumann FJ. Impact of the degree of periinterventional platelet inhibition after loading with clopidogrel on early clinical outcome of elective coronary stent placement. J Am Coll Cardiol. 2006; 48:1742–1750. doi: 10.1016/j.jacc.2006.06.065

[ii] Jurga J, Szummer KE, Lewinter C, Mellbin L, Götberg M, Zwackman S, Nilsson J, Völz S, Erlinge D, Persson J, Omerovic E, Jernberg T, Venetsanos D. Pretreatment With P2Y12 Inhibitors in Patients With Chronic Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention: A Report From the Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry. Circ Cardiovasc Interv. 2021 Nov;14(11):e010849. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.121.010849. Epub 2021 Oct 1. PMID: 34592825.

[iii] Libby P, Theroux P. Pathophysiology of coronary artery disease. Circulation. 2005 Jun 28;111(25):3481-8. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.105.537878. PMID: 15983262.

[iV] Palmerini T, Biondi-Zoccai G, Della Riva D, Stettler C, Sangiorgi D, D’Ascenzo F, Kimura T, Briguori C, Sabatè M, Kim HS, De Waha A, Kedhi E, Smits PC, Kaiser C, Sardella G, Marullo A, Kirtane AJ, Leon MB, Stone GW. Stent thrombosis with drug-eluting and bare-metal stents: evidence from a comprehensive network meta-analysis. Lancet. 2012 Apr 14;379(9824):1393-402. doi: 10.1016/S0140-6736(12)60324-9. Epub 2012 Mar 23. PMID: 22445239.

[V] Park DW, Kim YH, Yun SC, Ahn JM, Lee JY, Kim WJ, Kang SJ, Lee SW, Lee CW, Park SW, et al. Impact of the angiographic mechanisms underlying periprocedural myocardial infarction after drug eluting stent implantation. Am J Cardiol. 2014;113:1105–1110. doi: 10.1016/j.amjcard.2013.12.016

[Vi] Montalescot G, Bolognese L, Dudek D, Goldstein P, Hamm C, Tanguay JF, ten Berg JM, Miller DL, Costigan TM, Goedicke J, Silvain J, Angioli P, Legutko J, Niethammer M, Motovska Z, Jakubowski JA, Cayla G, Visconti LO, Vicaut E, Widimsky P; ACCOAST Investigators. Pretreatment with prasugrel in non-ST-segment elevation acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2013 Sep 12;369(11):999-1010. doi: 10.1056/NEJMoa1308075. Epub 2013 Sep 1. PMID: 23991622.

[vii] Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, Horrow J, Husted S, James S, Katus H, Mahaffey KW, Scirica BM, Skene A, Steg PG, Storey RF, Harrington RA; PLATO Investigators, Freij A, Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57. doi: 10.1056/NEJMoa0904327. Epub 2009 Aug 30. PMID: 19717846.

[viii] Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, Neumann FJ, Ardissino D, De Servi S, Murphy SA, Riesmeyer J, Weerakkody G, Gibson CM, Antman EM; TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007 Nov 15;357(20):2001-15. doi: 10.1056/NEJMoa0706482. Epub 2007 Nov 4. PMID: 17982182.

[ix] Bellemain-Appaix A, O’Connor SA, Silvain J, Cucherat M, Beygui F, Barthélémy O, Collet JP, Jacq L, Bernasconi F, Montalescot G; ACTION Group. Association of clopidogrel pretreatment with mortality, cardiovascular events, and major bleeding among patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012;308:2507–2516. doi: 10.1001/jama.2012.50788

[x] Knuuti J, Wijns W, Saraste A, Capodanno D, Barbato E, Funck-Brentano C, Prescott E, Storey RF, Deaton C, Cuisset T, et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020;41:407–477. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425