El idarucizumab es un anticuerpo monoclonal diseñado para revertir el efecto anticoagulante del dabigatran.

Se organizó un ensayo multicéntrico, abierto  y prospectivo para determinar si 5 grs EV de idarucizumab tienen la capacidad de reversión del efecto anticoagulante del dabigatran en pacientes incluidos en grupo A con un evento hemorrágico no controlado o en el grupo B a aquellos que deben ser sometidos a un procedimiento quirúrgico de emergencia .

El evento primario fue determinado como el porcentaje máximo de reversión de la coagulación  dentro de las 4 hs de su administración medido por un tiempo de trombina diluido o por un tiempo de ecarina. El evento secundario es el restablecimiento de la hemostasia y los eventos de seguridad .

Resultados :

503 pts fueron enrolados, 301 en el grupo A y 202 en el grupo B. El porcentaje máximo de reversión de dabigatran fue 100 % en el tiempo de trombina diluido o tiempo de ecarina .

En el grupo A 137 pt se presentaron con hemorragia gastrointestinal ( 45.5 % ) y 98 pt hemorragia intracraneana ( 32.6 % ), en los casos que pudo ser determinada la hemostasia se logró en una media de 2.5 hrs en el grupo A y mientras tanto en el grupo B el tiempo medio para realizar el procedimiento fue de 1,6 hrs, y el restablecimiento de la hemostasia fue catalogado como normal en el 93.4 %, levemente anormal en el 5.1 % y moderadamente anormal en el 1.5 %. A los 90 días la tasa de los eventos trombóticos en el grupo A fue de 6.3 % y 7.4 % en el grupo B siendo la tasa de mortalidad respectivamente de 18.8 % y 18.9 % respectivamente. Aimismo no hubo señales de eventos adversos severos .

En condiciones de emergencia el idarucizumab revierte en forma rápida , durable y completa el efecto anticoagulante del dabigatran .

Comentario:

En todos los fármacos que utilizamos en la práctica clínica debemos establecer un balance entre eficacia y seguridad; en el caso puntual de los antitrombóticos el sangrado es el evento de seguridad mas temido. Desde hace más de 7 años se han incorporado a la clase agentes anticoagulantes los llamados en un primer momento nuevos y ahora agentes directos, que han demostrado su eficacia y seguridad con las indicaciones de prevención y tratamiento del embolismo venoso y la fibrilación auricular, y si bien la tasa de eventos hemorrágicos de esta clase es muy baja, alrededor del 1 %, algunos profesionales refieren que la ausencia de un antídoto natural es una barrera para su prescripción clínica aunque los datos de los ensayos clínicos y de la vida real demuestran sin duda que este es un temor infundado y no debería erigirse como un argumento válido para que nuestros pacientes accedan a estos fármacos .

Más aún, teniendo en cuenta que sólo existe un antídoto natural para las heparinas no fraccionadas, el sulfato de protamina y la vitamina K para sus antagonistas, sin embargo, series publicadas de reversión para antagonistas de la vitamina K muestran que sus resultados no son tan óptimos.

Al día de la fecha poseemos 1 antagonista de trombina y 3 antagonistas del factor X para su uso clínico , el antídoto del factor X si bien han publicado resultados promisorios para apixaban y rivaroxaban, la FDA aún no ha aprobado su uso y siguen en fase de ensayos clínicos, mientras que el antídoto natural del dabigatran fue aprobado por pequeño numero de ptes del ensayo REVERSE AD, datos concluyentes que permitieron su aprobación por FDA, y son reforzados en número 5 veces mayor en los resultados de los 503 ptes publicados que demuestran que es un antídoto rápido eficaz y seguro.

Se administra en 2 bolos de 2.5 grs en un volumen de 50 ml con una diferencia de tiempo no mayor a 15 min siendo su indicación muy precisa, sangrado no controlado o con riesgo fatal  (grupo A ) y procedimiento invasivo emergente ( grupo B ) que debe realizarse en un periodo inferior a las 8 horas. Es de importancia destacar que sólo 10 de los 503 pt requirieron una dosis adicional por sangrado recurrente o necesidad de un nuevo procedimiento solo en 1 pt una segunda dosis fue indicada por error.

Las indicaciones más prevalentes para el grupo A en orden de frecuencia son la hemorragia gastrointestinal, la intracraneana y por último el trauma.

El evento primario fue el máximo porcentaje de reversión del efecto anticoagulante del dabigatran medido por un tiempo de trombina diluida o de ecarina objetivo alcanzado en el 100 % de los casos, siendo esto directamente relacionado con su concentración plasmática con un seguimiento desde el fin de la infusión hasta 24 hrs posterior.

Del grupo A 134 pt ( 67 % ) cesó el sangrado a las 24 hs, en 67 pt no se pudo determinar el tiempo exacto y en 2 pt el sangrado frenó antes, siendo la media de tiempo para alcanzar la hemostasia 2.5 hrs. Mientras en el grupo B, el 93.3 % de los procedimientos se alcanzó con una hemostasia de manera total, siendo el tiempo medio de 1.6 hrs desde el inicio de la infusión hasta el tiempo quirúrgico.

La mortalidad de ambos grupos fue de 13 %, llegando al 16.4 % en la hemorragia cerebral y 11.1 % en la hemorragia gastrointestinal. La tasa de eventos trombóticos fue de 4.8 % a los 30 dias y 6.8 % a los 90 dias, los autores aducen que esto no estaría generado por un evento protrombótico del agente sino por la naturaleza protrombótica de la entidad clínica y que en la mayoría de los casos no se reinstalaba la medicación antitrombótica, esto está explicado porque la mayoría de los eventos se detectó a las 72 hrs, siendo la vida media del idarucizumab de solo 45 minutos. Finalmente como todo anticuerpo monoclonal, uno pensaría en su inmunogenecidad, pero los títulos fueron bajos y en solo 3 pacientes se exteriorizó en forma leve con sintomatología clínica.

Es importante comparar estos datos con las pocas series publicadas, a saber, un ensayo de reversión de antagonistas de vitamina K presentó un 50 % de mortalidad mientras que con el andaxenet alfa antídoto anti X fue de un 15 %.

En resumen, este anticuerpo monoclonal antagoniza de una manera rápida, eficaz, segura y durable el efecto anticoagulante del dabigatran en aquellos pacientes con hemorragia no controlada o con riesgo fatal, y en aquellos que requieran una cirugía de urgencia en un subgrupo de pacientes añosos de alto riesgo, tal vez la única crítica sea que carecen de un grupo control, aunque dado el perfil de la población estudiada no parece lógico ni seguro tenerlo.

Es fundamental destacar que los anticoagulantes directos son sumamente seguros y sólo de manera muy ocasional podemos enfrentarnos a una situación así, sobre todo si respetamos las indicaciones clínicas y los esquemas de dosis aprobados, sin embargo, es un elemento terapéutico más para nuestra práctica clínica diaria, que en nuestro país (Argentina), en estos 3 meses de disponibilidad del agente se utilizó sólo en 2 casos clínicos a la fecha, personalmente el último caso fue sugerido por mi a un colega que me planteó un procedimiento quirúrgico de emergencia a solo 5 hrs de la última toma de dabigatran, alcanzándose la hemostasia quirúrgica en una manera eficaz y durable.

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